| 研究課題/領域番号 |
19K22275
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分38:農芸化学およびその関連分野
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
柴田 秀樹 名古屋大学, 生命農学研究科, 准教授 (30314470)
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| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | エンドソーム / リソソーム / 神経変性疾患 / アネキシン / ESCRT / カルシウム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
神経変性疾患の共通の病変として異常なアミロイド様の凝集体形成があげられる。これまでに様々な神経変性疾患の発症に関連する遺伝子変異が同定されたが、その中にはエンドソーム経路で機能する蛋白質をコードする遺伝子の変異が複数知られている。本研究では、培養細胞系を用いて、これら変異体の発現が異常凝集体の分解、増幅、分泌に及ぼす影響を明らかにする。また、疾患関連変異体が相互作用する蛋白質を同定する。同定された蛋白質の発現量や機能の操作がエンドソーム経路を介した凝集体の分解機能を亢進するかを検証し、エンドソームの機能改変による異常凝集体の毒性の低減および伝搬の抑制を目指す。
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| 研究成果の概要 |
神経変性疾患の特徴的病変として、筋萎縮性側索硬化症（ALS）におけるTDP-43に代表される、異常なアミロイド線維様凝集体が形成される。凝集体は、異常蛋白質がシーズとなり、細胞質の正常な蛋白質を巻き込んで形成される。本研究では、ALSに関連するアネキシンA11とTDP-43の異常蛋白質が細胞質で凝集体を形成する過程をモニターできる細胞株を樹立した。そして、これらの異常蛋白質がリソソーム損傷を引き金として凝集体を形成することを見出した。一方で、これらの異常蛋白質は、凝集体を形成していない細胞では、プロテアソームによって、正常蛋白質と比較して迅速に分解されていることを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
神経変性過程で神経細胞内に形成される凝集体は、そのシーズとなる異常蛋白質の蓄積量が凝集体の増幅、細胞間伝搬に密接に関連していると考えられる。本研究で樹立した異常蛋白質の発現細胞は、凝集体の形成過程と細胞間伝搬をモニターできることから、神経変性の進行を阻害する薬剤の開発などへの応用が期待される。また、ALS発症に関連するアネキシンA11変異体が、TDP-43の異常蛋白質と同様の分解系と凝集体形成機構を持ち合わせていることが判明した。これらの異常蛋白質を積極的に分解する分子機構を解明し、その機能を維持することできれば、神経変性疾患の根本治療法の開発につながる可能性がある。
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