インターロイキン類によるほ乳類ニューロンのレトロトランスポゾン制御

• 研究課題/領域番号: 19K22368
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分42:獣医学、畜産学およびその関連分野
• 研究機関: 広島大学 (2020); 九州大学 (2019)
• 研究代表者: 今村 拓也 広島大学, 統合生命科学研究科(理), 教授 (90390682)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: レトロトランスポゾン / インターロイキン / IL17D

研究開始時の研究の概要

慢性炎症では、例え細胞死を逃れたとしても、ゲノムに内在するレトロトランスポゾン等のウイルス由来転移因子の持続的活性化が引き起こされてしまう。申請者は慢性炎症から神経細胞のゲノムを根本的に守る方法論の開発を発想し、最近、神経細胞自身が産生するインターロイキン系液性因子であるIL17Dがこのリスクに対処しうることを見出した。本研究では、単純な液性因子投与による慢性疾患の防止機構を解明し、動物病態制御の簡便化に繋げていく。

研究成果の概要

母体が感染症などによるストレスを受けた場合、IL17Aが脳内に移行し胎仔の発達異常を惹起してしまうリスクが高くなるが、近縁のタンパ質であるIL17Dの投与により、細胞内MAPKシグナルを介してゲノムを守ることができることが明らかとなった。また、IL17Dの投与法を脳内投与から変更し、さらに非侵襲性を高めることを試みた。その結果、IL17Dの尾静脈投与でも脳の層構造異常を是正できた。これは本課題へ挑戦したことの意義を強く深めるものであり、成果が大きく発展する可能性が高いと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回、マウスを活用した研究により、医療や動物生産に向けたインターロイキン類の新しい利用法が提案できた。妊娠時の胎児の健康管理は緊喫の課題であり、全ての脳細胞の根幹をなすゲノムについて、その崩壊を末梢投与により簡便に食い止めることができる可能性が出てきたことにより、今後は、IL17Dを含むインターロイキン類の制御により母体の免疫を管理することで、出生児の統合失調症発症リスクを根本から抑える方法論の開発が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Catholic University of Korea(韓国)
• [国際共同研究] Catholic University of Korea(韓国)
• [雑誌論文] SoxE group transcription factor Sox8 promotes astrocytic differentiation of neural stem/precursor cells downstream of Nfia (2021)
  • 著者名/発表者名: Takouda J, Katada S, Imamura T, Sanosaka T, Nakashima K
  • 雑誌名: Pharmacol Res Perspect 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MeCP2 controls neural stem cell fate specification through miR-199a-mediated inhibition of BMP-Smad signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Tsujimura K, Irie K, Imamura T, Trujillo CA, Ishizu M, Uesaka K, Pan M, Noguchi H, Andoh-Noda T, Okano H, Muotri AR, Nakashima K
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Conditional Kisspeptin Neuron-Specific Kiss1 Knockout With Newly Generated Kiss1-floxed and Kiss1-Cre Mice Replicates a Hypogonadal Phenotype of Global Kiss1 Knockout Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kana Ikegami, Teppei Goto, Sho Nakamura, Youki Watanabe, Arisa Sugimoto, Sutisa Majarune, Kei Horihata, Mayuko Nagae, Junko Tomikawa, Takuya Imamura, Makoto Sanbo, Masumi Hirabayashi, Naoko Inoue, Kei-Ichiro Maeda, Hiroko Tsukamura, Yoshihisa Uenoyama
  • 雑誌名: J Reprod Dev. 巻: in press 号: 4 ページ: 359-367
  • DOI: 10.1262/jrd.2020-026
  • NAID: 130007888736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inducible Kiss1 knockdown in the hypothalamic arcuate nucleus suppressed pulsatile secretion of luteinizing hormone in male mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiori Minabe, Sho Nakamura, Eri Fukushima, Marimo Sato, Kana Ikegami, Teppei Goto, Makoto Sanbo, Masumi Hirabayashi, Junko Tomikawa, Takuya Imamura, Naoko Inoue, Yoshihisa Uenoyama, Hiroko Tsukamura, Kei-Ichiro Maeda, Fuko Matsuda
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: Epub 号: 4 ページ: 369-375
  • DOI: 10.1262/jrd.2019-164
  • NAID: 130007888724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modeling of early neural development in vitro by direct neurosphere formation culture of chimpanzee induced pluripotent stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Kitajima, Risako Nakai, Takuya Imamura, Tomonori Kameda, Daiki Kozuka, Hirohisa Hirai, Haruka Ito, Hiroo Imai, Masanori Imamura
  • 雑誌名: Stem Cell Research 巻: 44 ページ: 101749-101749
  • DOI: 10.1016/j.scr.2020.101749
  • NAID: 120006813300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 神経活性化は新規DNAメチル化を介して興奮性シナプス形成に関わる遺伝子のエンハンサー活性を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 今村拓也
  • 学会等名: 第14回神経発生討論会、Web開催
• [学会発表] 神経活性化による新規DNAメチル化を介した遺伝子エンハンサー活性制御は興奮性シナプス形成に寄与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 亀田朋典、中嶋秀行、滝沢琢己、三浦史仁、伊藤隆司、中島欽一、今村拓也
  • 学会等名: 第14回エピジェネティクス研究会年会、Web開催
• [学会発表] 母体由来炎症シグナルを胎仔脳由来ノンコーディングRNA制御により緩和する (2020)
  • 著者名/発表者名: 今村拓也、藤本雄一、亀田朋典、吉良潤一、中島欽一
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会、Web開催（シンポジウム）
• [学会発表] ニューロンは神経活性化により新規DNAメチル化を介してエンハンサー活性を調節し、興奮性シナプス形成に影響する (2019)
  • 著者名/発表者名: 亀田朋典、今村拓也、滝沢琢己、三浦史仁、伊藤隆司、中島欽一:
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 母体由来の炎症シグナルは胎仔脳が発現するサイトカインIL17Dにより緩和できる (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤本雄一、亀田朋典、吉良潤一、中島欽一、今村拓也
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 母体由来の炎症シグナルは胎仔脳が発現するサイトカインIL17Dにより緩和できる (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤本雄一、亀田朋典、吉良潤一、中島欽一、今村拓也
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] 母体由来の炎症シグナルは胎仔脳が発現するサイトカインIL17Dにより緩和できる (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤本雄一、亀田朋典、吉良潤一、中島欽一、今村拓也
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] Mecp2ノックアウトマウス新生仔海馬のシングルセルRNA-seq解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今村拓也、中嶋秀行、中島欽一
  • 学会等名: 第13回エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] Neuronal activation can modulate enhancer activity through de novo DNA methylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Kameda, Takuya Imamura, Takumi Takizawa, Fumihito Miura, Takashi Ito, Kinichi Nakashima
  • 学会等名: ISSCR/KSSCR International Symposium（韓国）
  • 国際学会
• [学会発表] Neuronal activation can modulate enhancer activity through de novo DNA methylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Kameda, Takuya Imamura, Takumi Takizawa, Fumihito Miura, Takashi Ito, Kinichi Nakashima
  • 学会等名: The 10th IBRO World Congress of Neuroscience（韓国）
  • 国際学会
• [学会発表] Rett症候群原因因子MeCP2はmiR-199a介して神経幹細胞の分化運命決定を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋秀行、辻村啓太、入江浩一郎、今村拓也、石津正崇、Pan Miao、中島欽一
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 転写因子SOX８はNFIAと協調的に胎生期神経幹細胞のアストロサイト分化を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹生田淳、堅田明子、今村拓也、中島欽一
  • 学会等名: 第４２回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 胎生期神経幹細胞のアストロサイト分化能獲得における転写制御共役因子Trim28の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川拓海、今村拓也、堅田明子、中島欽一
  • 学会等名: 第４２回日本分子生物学会年会
• [図書] 次世代シークエンサーＤＲＹ解析教本 改訂第２版（清水厚志・坊農秀雅 編集） (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐野坂司・今村拓也（分担）
  • 総ページ数: 384
  • 出版者: 学研メディカル秀潤社
  • ISBN: 9784780909838
• [備考] iPS細胞を使ってチンパンジーの初期神経発生を誘導 －ヒト脳進化の解明に向けたiPS細胞研究に道－
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2019/200228_2.html