トランスポゾンの挿入によるほ乳類の性決定システムの進化

• 研究課題/領域番号: 19K22388
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 立花 誠 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (80303915)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 性決定遺伝子 / トランスポゾン / 性決定 / Y染色体

研究開始時の研究の概要

申請者は、ほ乳類性決定遺伝子であるSryの近傍に、トランスポゾン様の配列が二つ（SrxとSrz）が存在することを見いだした。これらのトランスポゾン配列の欠損マウスを作製し、マウスのオス化との関わりについて検証する。さらに、部分変異の導入によりこれらのトランスポゾンのどの配列がオス化に重要なのかを明らかにする。

研究成果の概要

ほ乳類では、性決定遺伝子Sryによってオス化が促される。30年前に発見されて以降、Sryは単一エキソン遺伝子と信じられてきた。私たちは、マウスSry遺伝子座に隠れたエキソンが存在し、二つのエキソンからなるSry転写産物Sry-Tを発現していることを見出した。Sry-T欠損マウスはオスからメスに性転換し、Sry-Tを異所的に発現させたXXマウスはオスに分化した。Sry-Tが安定なタンパク質であるSRY-Tをコードしていたのに対し、旧来から知られているSRY-Sは分解を受ける不安定なタンパク質であった。私たちの研究成果は、SRY-Tこそが真の性決定因子であることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Sryと呼ばれる遺伝子は、ほ乳類の性を決める（精巣を作る）ために必須です。ヒトを含めたすべてのほ乳類で、Sryはたったひとつのエキソンからなる遺伝子だと考えられていました。今回の私たちの研究は、マウスのSryがふたつのエキソンからなることを証明しました。Sryが発見されてから30年以上も経ちます。私たちの研究成果は、この間にすっと信じられてきた教科書の記載を書き換えるものとなりました。

研究成果

• [国際共同研究] Queensland University(オーストリア)
• [国際共同研究] Qeensland Universtity(オーストラリア)
• [国際共同研究] Th University of Blitish Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] IGMM(フランス)
• [雑誌論文] Inhibition of histone methyltransferase G9a attenuates liver cancer initiation by sensitizing DNA-damaged hepatocytes to p53-induced apoptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuma Nakatsuka, Keisuke Tateishi*, Hiroyuki Kato, Hiroaki Fujiwara, Keisuke Yamamoto, Yotaro Kudo, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Hideaki Ijichi, Tsuneo Ikenoue, Takeaki Ishizawa, Kiyoshi Hasegawa, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 12 号: 1 ページ: 99111-99111
  • DOI: 10.1038/s41419-020-03381-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] マウスの性決定遺伝子Sryにおける「隠れエキソン」の発見と、それがコードする真の性決定因子SRY-Tの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾、立花誠
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 39 ページ: 571574-571574
• [雑誌論文] G9a is involved in the regulation of cranial bone formation through activation of Runx2 function during development (2020)
  • 著者名/発表者名: Ideno Hisashi、Nakashima Kazuhisa、Komatsu Koichiro、Araki Ryoko、Abe Masumi、Arai Yoshinori、Kimura Hiroshi、Shinkai Yoichi、Tachibana Makoto、Nifuji Akira
  • 雑誌名: Bone 巻: 137 ページ: 115332-115332
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] H3K9 Demethylases JMJD1A and JMJD1B Control Prospermatogonia to Spermatogonia Transition in Mouse Germline (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroki Shunsuke、Maeda Ryo、Yano Masashi、Kitano Satsuki、Miyachi Hitoshi、Fukuda Mikiko、Shinkai Yoichi、Tachibana Makoto
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 15 号: 2 ページ: 424-438
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.06.013
  • NAID: 120007146093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of Histone Methyltransferase G9a Suppresses Mutant Kras-driven Pancreatic Carcinogenesis Carcinogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kato, Keisuke Tateishi*, Hiroaki Fujiwara, Hideaki Ijichi, Keisuke Yamamoto, Takuma Nakatsuka, Miwako Kakiuchi, Makoto Sano, Yotaro Kudo, Yoku Hayakawa, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Motoyuki Otsuka, Yoshihiro Hirata, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: 17 号: 6 ページ: 695705-695705
  • DOI: 10.21873/cgp.20224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mouse Sry locus harbors a cryptic exon that is essential for male sex determination (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki Shingo、Kuroki Shunsuke、Maeda Ryo、Okashita Naoki、Koopman Peter、Tachibana Makoto
  • 雑誌名: Science 巻: 370 号: 6512 ページ: 121-124
  • DOI: 10.1126/science.abb6430
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Caspase-8, receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1), and RIPK3 regulate retinoic acid-induced cell differentiation and necroptosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Someda M, Kuroki S, Miyachi H, Tachibana M, *Yonehara S.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 巻: - 号: 5 ページ: 1539-1553
  • DOI: 10.1038/s41418-019-0434-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 遺伝子改変マウスの作成と技術進歩 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾、立花誠
  • 雑誌名: 生産と技術 巻: 71 ページ: 15-20
• [雑誌論文] Role of epigenetic regulation in mammalian sex determination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shingo Miyawaki, Makoto Tachibana
  • 雑誌名: Curr Top Dev Biol. 巻: 134 ページ: 195-221
  • DOI: 10.1016/bs.ctdb.2019.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone H3K9 Methyltransferase G9a in Oocytes Is Essential for Preimplantation Development but Dispensable for CG Methylation Protection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yeung WKA, Brind’Amour J, Hatano Y, Yamagata K, Feil R, Matthew C. Lorincz MC, Tachibana M, Shinkai Y, Sasaki H*.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 27 号: 1 ページ: 282-293
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TET2 catalyzes active DNA demethylation of the Sry promoter and enhances its expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okashita N, Kuroki S, Maeda R, *Tachibana M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 13462-13462
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50058-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 真のオス化因子をコードするマウスSryの”隠れ”エキソンの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 立花 誠
  • 学会等名: 日本エピジェネティクス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] マウスSry遺伝子座には、これまで未同定でかつオス化に必須な役割を有する第2エキソンが存在する (2020)
  • 著者名/発表者名: 立花 誠、宮脇 慎吾、黒木 俊介、前田 亮、岡下 修己、Peter Koopman
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類の生殖における抑制的ヒストン修飾の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 2019 遺伝研研究会 有性生殖に関わる染色体・クロマチン・核動態に関する研究会
  • 招待講演
• [学会発表] マウス性決定におけるエピゲノム制御の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 日本DoHAD学会学術集会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] H3K9のメチル化による生殖機能のエピジェネティック制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 日本遺伝学会第91回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Function of HP1 in H3K9 methylation dynamics (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] マウスY染色体のInverted repeat配列に存在する新規性決定領域の発見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾、黒木俊介、前田亮、岡下修己、立花誠
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] Dynamic regulation of H3K9 methylation in germ cell development (2019)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tachibana
  • 学会等名: Gordon Research Conferences on Germinal Stem Cell Bilogy
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 大阪大学大学院生命機能研究科立花研究室
  • URL: https://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/tachibana/
• [備考] 大阪大学生命機能研究科立花研HP
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/jpn/general/lab/072/
• [備考] 新学術領域研究「性スペクトラム」
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/sexspectrum/