白血病エピゲノムを制御するH3K4メチル化酵素の機能的重複の解明

• 研究課題/領域番号: 19K22399
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 星居 孝之 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (20464042)
• 研究分担者: 金田 篤志 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10313024)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: エピゲノム / 白血病 / 重複性 / 酵素ドメイン / H3K4メチル化 / エピゲノム修飾 / ヒストンメチル化 / 機能的重複

研究開始時の研究の概要

近年、ダブルノックアウトマウスを利用した研究やメチル化酵素ドメインの生化学的研究から、H3K4メチル化酵素はそれぞれ重複した機能を持つことが示唆されている。本研究では、H3K4メチル化酵素の機能的重複の網羅的かつ迅速な解析を目指し、CRISPR/Cas9スクリーニング法を発展させる。これにより、KMT2ファミリー分子の可能性のある全ての重複の組み合わせを、機能的に評価するという野心的な課題に挑戦する。本研究の進展により、これまでの前例の研究では得られなかった、白血病細胞の根絶に必要となる、H3K4メチル化酵素の組み合わせの全貌を一挙に明らかにする。

研究成果の概要

急性骨髄性白血病においてMLL再構成は予後不良因子であり、白血病細胞では遺伝子発現調節に重要なヒストンH3K4メチル化の亢進が報告されている。しかしながら異常の原因となる単一の修飾酵素は同定されておらず、複数の酵素の関与が示唆されている。本研究では酵素活性が重複して制御している可能性とその活性制御を担うKMT2ファミリー酵素に着目し、白血病細胞を用いて酵素活性ドメインの機能的重複性について解析を行った。本研究の結果から、二重変異体において相乗的に白血病の増殖抑制が可能となる組み合わせを同定し、複数の酵素活性ドメインを阻害剤の標的とすることが白血病治療に有用であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MLL再構成は小児性白血病で高頻度に認められる染色体転座であり、MLL再構成型急性骨髄性白血病は再発率が高く極めて予後が悪い。そのためMLL再構成型白血病の治療薬開発は急務と言える。MLL遺伝子自体がヒストンメチル化酵素であり、この白血病ではヒストンメチル化異常も報告されているが、その分子メカニズムは不明である。本研究結果はその一端を説明するものであり、この分子機構を標的とする治療法開発に有用であると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Cross-species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein-Barr virus-positive gastric adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Okabe Atsushi, Huang Kie Kyon, Matsusaka Keisuke, Fukuyo Masaki, Xing Manjie, Ong Xuewen, Hoshii Takayuki, Usui Genki, Seki Motoaki, Mano Yasunobu, Rahmutulla Bahityar, Kanda Teru, Suzuki Takayoshi, Rha Sun Young, Ushiku Tetsuo, Fukayama Masashi, Tan Patrick, Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 9 ページ: 919-930
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0665-7
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 新規H3K4メチル化複合体による細胞周期に伴うDNA損傷応答機構の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之
  • 学会等名: 第14回日本エピジェネティクス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of non-canonical H3K4 methyltransferase complex in leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之
  • 学会等名: The 7th Cancer Epigenomics Symposium
• [学会発表] H3K4メチル基転移酵素の触媒作用非依存的な転写制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之
  • 学会等名: 第13回日本エピジェネティクス研究会
• [学会発表] Targeting of a non-catalytic function of H3K4 methyltransferase SETD1A in leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] H3K4メチル化酵素の触媒活性非依存的な転写調節による白血病細胞の増殖制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会