細胞間RNA転送に基づくリプログラミング

• 研究課題/領域番号: 19K22416
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 武部 貴則 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 教授 (20612625)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2019年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 細胞間相互作用 / リプログラミング / mRNA / ナイーブ型

研究開始時の研究の概要

われわれは、マウス細胞とヒト細胞とを特定条件下で培養を行うことにより、マウスmRNAがヒト細胞に受け渡されていることを見出した。本研究では、われわれが世界で初めて発見した異なる細胞種間の直接接触を介したmRNAの伝搬機構の解明を通じて、細胞の運命を転換するための全く新たな細胞操作技術を構築する。今後、遺伝子編集を伴わない安全かつ安定な細胞を創出できるばかりか、未解明な細胞間相互作用に関わるさまざまな生命現象、例えば、正常幹細胞とニッチ間相互作用、ガンと間質間の相互作用など 、近年着目されている多細胞間相互作用に関する研究を全く新たな視点から切り込むための基盤原理へと昇華する可能性がある。

研究成果の概要

本研究では、近年我々が発見した「異なる細胞種間の直接接触を介したmRNAの伝搬機構」の解明を通じて、外来遺伝子の導入などの従来手法に依存せずに、細胞の運命を転換するための全く新しい細胞操作技術を構築することを目的としている。
ヒトiPS細胞とマウスES細胞を共培養する系を対象として、1)ヒトiPS細胞内にマウスES細胞由来のmRNAの一部が直接接触を介して転送されること、2)転送後にヒトiPS細胞のナイーブ様転換が起こること、さらに、3)マウスES細胞に由来する転写因子をコードする特定のmRNAの転送がヒトiPS細胞のナイーブ様転換に必須であること、を明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって見いだされた、細胞間mRNA転送というメカニズムは新規の生命現象であり、本現象が免疫系細胞との相互作用、ニッチ環境との相互作用などを始め、さまざまな正常の生命現象において重要な意義を担う可能性も想定される。実際、免疫系を中心に生体内でも類似の知見が徐々に報告されつつあることから、将来的にさまざまな疾患研究への可能性がある。将来的には、がんなどの疾患における細胞間相互作用を理解するための全く新たな原理基盤の提唱にもつながり、革新的な創薬研究への発展が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] High-Fidelity Drug-Induced Liver Injury Screen Using Human Pluripotent Stem Cell?Derived Organoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinozawa T, Kimura M, Cai Y, Saiki N, Yoneyama Y, Ouchi R, Koike H, Maezawa M, Zhang RR, Dunn A, Ferguson A, Togo S, Lewis K, Thompson WL, Asai A, Takebe T.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 160 号: 3 ページ: 831-846.e10
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.10.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Simultaneous Zn2+ tracking in multiple organelles using super-resolution morphology-correlated organelle identification in living cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Fang H, Geng S, Hao M, Chen Q, Liu M, Liu C, Tian Z, Wang C, Takebe T, Guan JL, Chen Y, Guo Z, He W, Diao J.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 109-109
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20309-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human liver model systems in a dish (2021)
  • 著者名/発表者名: Thompson WL, Takebe T.
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 63 号: 1 ページ: 47-58
  • DOI: 10.1111/dgd.12708
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Engineering human hepato-biliary-pancreatic organoids from pluripotent stem cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Koike, Kentaro Iwasawa, Rie Ouchi, Mari Maezawa, Masaki Kimura, Asuka Kodaka, Shozo Nishii, WendyL.Thompson, Takanori Takebe
  • 雑誌名: Nature Protocols 巻: 16 号: 2 ページ: 919-936
  • DOI: 10.1038/s41596-020-00441-w
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Modeling Human Bile Acid Transport and Synthesis in Stem Cell-Derived Hepatocytes with a Patient-Specific Mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Osaka S, Sakabe K, Fukami A, Kishimoto E, Aihara E, Sabu Y, Mizutani A, Kusuhara H, Naritaka N, Zhang W, Huppert SS, Sakabe M, Nakamura T, Hu YC, Mayhew C, Setchell K, Takebe T, Asai A.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 16 号: 2 ページ: 309-323
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fetal liver hematopoiesis: from development to delivery (2021)
  • 著者名/発表者名: Lewis K, Yoshimoto M, Takebe T.
  • 雑誌名: Stem Cell Research & Therapy 巻: 12 号: 1 ページ: 139-139
  • DOI: 10.1186/s13287-021-02189-w
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Common Genetic Variation in Humans Impacts In Vitro Susceptibility to SARS-CoV-2 Infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Dobrindt K, Hoagland DA, Seah C, Kassim B, OShea CP, Murphy A, Iskhakova M, Fernando MB, Powell SK, Deans PJM, Javidfar B, Peter C, Muller R, Uhl SA, Garcia MF, Kimura M, Iwasawa K, Crary JF, Kotton DN, Takebe T, Huckins LM, tenOever BR, Akbarian S, Brennand KJ.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 16 号: 3 ページ: 505-518
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.02.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Voices of biotech research (2021)
  • 著者名/発表者名: Annabi N, ..., Takebe T, Vandenberghe LH, Varshney RK, Wang J.
  • 雑誌名: Nature Biotechnology 巻: 39 号: 3 ページ: 281-286
  • DOI: 10.1038/s41587-021-00847-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Orthotopic foetal lung tissue direct injection into lung showed a preventive effect against paraquat-induced acute lung injury in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okabe R, Chen-Yoshikawa TF, Yoshizawa A, Hirashima T, Saito M, Date H, Takebe T
  • 雑誌名: Eur J Cardiothorac Surg 巻: 0 号: 3 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezaa091
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of multi-cellular human liver organoids from pluripotent stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Thompson WL, Takebe T.
  • 雑誌名: Methods in Cell Biology 巻: 159 ページ: 47-68
  • DOI: 10.1016/bs.mcb.2020.03.009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Single cell transcriptomics identifies a signaling network coordinating endoderm and mesoderm diversification during foregut organogenesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Han L, Chaturvedi P, Kishimoto K, Koike H, Nasr T, Iwasawa K, Giesbrecht K, Witcher PC, Eicher A, Haines L, Lee Y, Shannon JM, Morimoto M, Wells JM, Takebe T, Zorn AM.
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 4158-4158
  • DOI: 10.1038/s41467-020-17968-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Koido M, Kawakami E, Fukumura J, Noguchi Y, Ohori M, Nio Y, Nicoletti P, Aithal GP, Daly AK, Watkins PB, Anayama H, Dragan Y, Shinozawa T, Takebe T.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 26 号: 10 ページ: 1541-1548
  • DOI: 10.1038/s41591-020-1023-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of human induced pluripotent stem cell-derived liver buds with chemically defined and animal origin-free media (2020)
  • 著者名/発表者名: Sekine K, Ogawa S, Tsuzuki S, Kobayashi T, Ikeda K, Nakanishi N, Takeuchi K, Kanai E, Otake Y, Okamoto S, Kobayashi T, Takebe T, Taniguchi H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 17937-17937
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73908-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The promise of human organoids in the digestive system (2020)
  • 著者名/発表者名: Funata M, Nio Y, Erion DM, Thompson WL, Takebe T.
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: 28 号: 1 ページ: 84-94
  • DOI: 10.1038/s41418-020-00661-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Organoid Medicine in Hepatology (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakabe Kokoro、Takebe Takanori、Asai Akihiro
  • 雑誌名: Clinical Liver Disease 巻: 15 号: 1 ページ: 3-8
  • DOI: 10.1002/cld.855
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The β-catenin/YAP signaling axis is a key regulator of melanoma-associated fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu Tianyi、Zhou Linli、Yang Kun、Iwasawa Kentaro、Kadekaro Ana Luisa、Takebe Takanori、Andl Thomas、Zhang Yuhang
  • 雑誌名: Signal Transduction and Targeted Therapy 巻: 4 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41392-019-0100-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] De Novo-Designed Near-Infrared Nanoaggregates for Super-Resolution Monitoring of Lysosomes in Cells, in Whole Organoids, and in Vivo (2019)
  • 著者名/発表者名: Fang Hongbao、Yao Shankun、Chen Qixin、Liu Chunyan、Cai Yuqi、Geng Shanshan、Bai Yang、Tian Zhiqi、Zacharias Amanda L.、Takebe Takanori、Chen Yuncong、Guo Zijian、He Weijiang、Diao Jiajie
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 13 号: 12 ページ: 14426-14436
  • DOI: 10.1021/acsnano.9b08011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Modelling human hepato-biliary-pancreatic organogenesis from the foregut?midgut boundary (2019)
  • 著者名/発表者名: Koike Hiroyuki、Iwasawa Kentaro、Ouchi Rie、Maezawa Mari、Giesbrecht Kirsten、Saiki Norikazu、Ferguson Autumn、Kimura Masaki、Thompson Wendy L.、Wells James M.、Zorn Aaron M.、Takebe Takanori
  • 雑誌名: Nature 巻: 574 号: 7776 ページ: 112-116
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1598-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Creativity for a cure (2019)
  • 著者名/発表者名: Takebe Takanori
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 25 号: 6 ページ: 868-868
  • DOI: 10.1038/s41591-019-0471-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Organoids by design (2019)
  • 著者名/発表者名: Takebe Takanori、Wells James M.
  • 雑誌名: Science 巻: 364 号: 6444 ページ: 956-959
  • DOI: 10.1126/science.aaw7567
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Modeling Steatohepatitis in Humans with Pluripotent Stem Cell-Derived Organoids (2019)
  • 著者名/発表者名: Ouchi Rie、et al.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 30 号: 2 ページ: 374-384
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2019.05.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Liver organoids for sustainability (2021)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: ISSCR digital/Stem Cells and Global Sustainability
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒューマン・オルガノイドがもたらす肝疾患研究の新展開 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: Liver Scientific Frontier
  • 招待講演
• [学会発表] The Frontiers of Organoid Medicine (2021)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: UAE向けウェビナー
  • 招待講演
• [学会発表] ヒューマン・オルガノイドを用いた薬理研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 「多検体由来ヒト幹細胞クローンを用いた肝臓オルガノイドのドナー間比較解析～ヒトiPS由来胚葉分化工程における観察的アプローチ」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 再生医療学会ランチョンセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] From pluripotency to organoids -finding a clue to reproducibility by live incubation monitoring (2020)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: ISSCR
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒト消化器オルガノイドを用いた炎症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト肝・胆・膵システムの人為的構成 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: イルミナ ウェビナー
  • 招待講演
• [学会発表] ヒューマン・オルガノイドがもたらす次世代医療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 日本形成外科学会基礎学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒューマン・オルガノイドを用いた凝固関連疾患研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: ヘモステーシス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Organoids by Design (2020)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: ISSCR Organoids Webinar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Organoids by Design: Modeling hepato-pancreato-biliary organogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: BDM-CuSTOM Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 臨床応用を目指すヒト消化器オルガノイド研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 第62回日本消化器病学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 医療の再構築―Medicine for Humanity (2020)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 第28回日本消化器関連学会週間メディカルスタッフプログラム
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト肝胆膵オルガノイドを用いた毒性研究（ (2020)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 第21回日本毒性病理学会・教育セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling human liver organogenesis and pathogenesis from pluripotency (2020)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Hepato-biliary-pancreatic organoids to study development and disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: Riken IMS Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Promise and Impact of Organoid Medicine (2020)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: 金沢大学NanoLSI第4回国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MyMedicineが拓く未来 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 再生医療EXPO
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床応用を目指すヒト肝胆膵オルガノイド研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: リプロセル主催実用化勉強会
  • 招待講演
• [学会発表] Engineering multi-organs in a dish (2020)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Promise and Inpact of Organoid Medicine (2020)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: DIA 再生医療シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト肝臓出芽機構の解明と制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 学会等名: 第27回肝細胞研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling Hepato-Biliary-Pancreatic Organogenesis towards Therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: Tissue Organoids and Disease Keystone Symposia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A forefront of human organoid medicine (2020)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: Japan Society of Experimental Diabetes and Obesity
  • 招待講演
• [学会発表] Potential of human organoid medicine (2020)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: AMED Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Promise and impact of human organoid transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: 19th liver transplantation medical forum
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling hepato-biliary-pancreatic organogenesis from pluripotency (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: NYSCF Innovators Retreat
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Modeling hepato-biliary-pancreatic organogenesis in a dish (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: Nature Research Round Table
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Modeling hepatobiliary diseases in a dish (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: International Alagille meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The forefront of Organoid Medicine (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: ISSCR 2019 Annual Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Organoid by design (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: ISSCR 2019 Annual Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Organoid Medicine For Liver Disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: ISSCR/KSSCR International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The promise of organoid, medicine -from screen to therapeutics- (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: 2019 Taiwan-TMDU Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Organoid by Design: Modeling hepato-pancreato-biliary organogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: ITALY Nature Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Directing Complex Organogenesis from Human iPSC towards Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: The CiRA 2019 International Symposium（
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The Era of Organoid Medicine (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: Japanese Society for Quality and Safety in Healthcare
  • 招待講演
• [学会発表] Designer's Organoids by Narrative Engineering (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Augmented Cell Engineering (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Next-gen drug development with human organoid technology (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe
  • 学会等名: The Japanese Society for the Study of Xenobiotics
  • 招待講演
• [図書] 医学のあゆみ276巻6号「My Medicine（マイ・メディシン）-オルガノイド研究が拓く新しい医療のかたち」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則
  • 総ページ数: 672
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 実験医学2020年3月号「多能性幹細胞を用いたヒト肝・胆・膵システムの一括創出」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小池博之、武部貴則
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 医学のあゆみ274巻11号「臨床応用をめざすヒューマンオルガノイド研究」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高山真秀、米山鷹介、武部貴則
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 決定版 オルガノイド実験スタンダード (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 俊朗、武部 貴則、永樂 元次
  • 総ページ数: 368
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122399
• [図書] 別冊 BIO Clinica 慢性炎症と疾患 オルガノイドを活用した医科学研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 米山鷹介、武部貴則
  • 総ページ数: 150
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 実験医学2020年1月号iPS細胞のいま オルガノイド医療の可能性と課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大堀桃子，仁尾泰徳，川上絵理，武部貴則
  • 総ページ数: 141
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758125277
• [産業財産権] 細胞クラスターの製造方法 (2021)
  • 発明者名: 武部貴則、佐伯憲和
  • 権利者名: 武部貴則、佐伯憲和
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] 呼吸不全等による低酸素状態の対象を処置することに用いる医薬組成物 (2020)
  • 発明者名: 武部貴則、米山鷹介、岡部亮、芳川豊史、伊達洋至
  • 権利者名: 武部貴則、米山鷹介、岡部亮、芳川豊史、伊達洋至
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] 細胞培養方法 (2020)
  • 発明者名: 武部貴則、佐伯憲和
  • 権利者名: 武部貴則、佐伯憲和
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020