マウスコホートモデル系による環境と生体の時間的不適合の解明

• 研究課題/領域番号: 19K22516
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 八木田 和弘 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90324920)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 概日リズム / 生体リズム / 体内時計 / 時計遺伝子 / シフトワーク / 未病制御 / 慢性炎症 / 免疫老化 / 概日リズム障害 / マウスコホート / 環境因子 / リバーストランスレーショナル研究

研究開始時の研究の概要

２４時間社会がもたらす生活時間と体内時計の「ズレ」は、様々な疾患リスクと相関があることがヒト疫学研究で示されている。しかし、現代社会の喫緊の健康課題であるにもかかわらず、因果性を検証した科学的エビデンスが極めて乏しく、未だに有効な予防法や対策を講じることができていない。本研究では、現実の課題解決に向けたリバーストランスレーショナル研究として、「マウスコホート」モデル系を用いて「環境と生体の時間的不適合」が引き起こす病態メカニズム解明を目指す。

研究成果の概要

現代社会は、自然の環境周期から逸脱した生活が当たり前となったことで、生活パターンと自分の体内時計との不適合が生じやすくなっている。このような環境時間と体内時計の不適合は、多くの疾患の発症リスク増加につながる概日リズム障害を引き起こす。しかし、これらの疫学的エビデンスを裏付ける因果関係はほぼ未解明であり、その病態メカニズム解明は医学的に重要なテーマであるのみならず社会的要請も強い。本研究では、マウスを用いた長期間にわたる明暗環境撹乱（シフトワークモデル）により、寿命の短縮や肝臓におけるNALFD、免疫老化の促進などのその表現型（病態）を再現し、病態解析プラットフォームを構築した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生物には最適な状況を維持する普遍的なメカニズムがあり、その一つが体内時計による生体リズムによる恒常性維持機構です。単に睡眠覚醒リズムや自律神経リズムなどを生み出す仕組みというよりは、全身の細胞の代謝秩序など生命維持に必須の原理を担うメカニズムが体内時計です。不規則な生活による恒常性破綻の原理解明のため、本研究では環境（明暗周期）の撹乱が様々な疾患発症を再現する動物モデル系を構築しました。本研究により、交替勤務などによる健康問題の本格的な予防法開発が可能になります。

研究成果

• [国際共同研究] テキサス大学(米国)
• [雑誌論文] The clock modulator Nobiletin mitigates astrogliosis-associated neuroinflammation and disease hallmarks in an Altzheimer's disease model. (2022)
  • 著者名/発表者名: 4.Wiroanto M, Wang C-Y, Kim E, Koike N, Gomez-Gutierrez R, Nohara K, Escobedo Jr G, Choi JM, Han C, Yagita K, Jung SY, Soto C, Lee HK, Morales R, Yoo S-H, Chen Z.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 36 号: 3
  • DOI: 10.1096/fj.202101633r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of constant light exposure on allergic and irritant contact dermatitis in mice reared under constant light conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: 2.Mizutani H, Tamagawa-Mineoka R, Yasuike R, Minami Y, Yagita K, Katoh N.
  • 雑誌名: Experimental Dermatol 巻: in press 号: 5 ページ: 739-744
  • DOI: 10.1111/exd.14308
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 環境時間との不適合による恒常性破綻：概日リズム障害の病態生理学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 雑誌名: 京都府立医科大学雑誌 巻: 130 ページ: 521-538
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 体内時計のミスアライメントによる恒常性破綻 (2021)
  • 著者名/発表者名: 土谷佳樹, 八木田和弘
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 47 ページ: 14-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circadian regulation of chemotherapy-induced peripheral neuropathic pain and the underlying transcriptomic landscape (2020)
  • 著者名/発表者名: Kim Hee Kee、Lee Sun-Yeul、Koike Nobuya、Kim Eunju、Wirianto Marvin、Burish Mark J.、Yagita Kazuhiro、Lee Hyun Kyoung、Chen Zheng、Chung Jin Mo、Abdi Salahadin、Yoo Seung-Hee
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 13844-13844
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70757-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circadian clock and cancer: From a viewpoint of cellular differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Yoshiki, Umemura Yasuhiro, Yagita Kazuhiro
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: － 号: 6 ページ: 518-524
  • DOI: 10.1111/iju.14231
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of the Circadian Core Machinery in Mammals (2020)
  • 著者名/発表者名: Umemura Yasuhiro, Yagita Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal of Molecular Biology 巻: － 号: 12 ページ: 3611-3617
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2019.11.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic circadian misalignment accelerates immune senescence and abbreviates lifespan in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Inokawa Hitoshi, Umemura Yasuhiro, Shimba Akihiro, Kawakami Eiryo, Koike Nobuya, Tsuchiya Yoshiki, Ohashi Munehiro, Minami Yoichi, Cui Guangwei, Asahi Takuma, Ono Ryutaro, Sasawaki Yuh, Konishi Eiichi, Yoo Seung-Hee, Chen Zheng, Teramukai Satoshi, Ikuta Koichi, Yagita Kazuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 2569-2569
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59541-y
  • NAID: 120006799241
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Incremental Growth Lines in Mouse Molar Dentin Represent 8-hr Ultradian Rhythm (2019)
  • 著者名/発表者名: Ono Ryutaro, Koike Nobuya, Inokawa Hitoshi, Tsuchiya Yoshiki, Umemura Yasuhiro, Yamamoto Toshiro, Kanamura Narisato, Yagita Kazuhiro
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 52 号: 6 ページ: 93-99
  • DOI: 10.1267/ahc.19017
  • NAID: 130007776198
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 年月日: 2019-12-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced metastatic growth after local tumor resection in the presence of synchronous metastasis in a mouse allograft model of neuroblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Tsuchiya Y, Koike N, Umemura Y, Inokawa H, Togashi Y, Maniwa J, Higashi M, Fumino S, Tajiri T, Yagita K
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 35 号: 12 ページ: 1403-1411
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04568-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Circadian Molecular Oscillation Development Using Induced Pluripotent Stem Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Umemura Y, Maki I, Tsuchiya Y, Koike N, Yagita K
  • 雑誌名: J Biol Rhythms 巻: 34 号: 5 ページ: 525-532
  • DOI: 10.1177/0748730419865436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] REV-ERBα and REV-ERBβ function as key factors regulating Mammalian Circadian Output (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Ryosuke、Tsuchiya Yoshiki、Koike Nobuya、Umemura Yasuhiro、Inokawa Hitoshi、Ono Ryutaro、Inoue Maho、Sasawaki Yuh、Grieten Tess、Okubo Naoki、Ikoma Kazuya、Fujiwara Hiroyoshi、Kubo Toshikazu、Yagita Kazuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 10171-10171
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46656-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-coding cis-element of Period2 is essential for maintaining organismal circadian behaviour and body temperature rhythmicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Doi Masao、Shimatani Hiroyuki、Atobe Yuta、Murai Iori、Hayashi Hida、Takahashi Yukari、Fustin Jean-Michel、Yamaguchi Yoshiaki、Kiyonari Hiroshi、Koike Nobuya、Yagita Kazuhiro、Lee Choogon、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Okamura Hitoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 2563-2563
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10532-2
  • NAID: 120006644061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Circadian Rhythm Disorders: Chronic circadian misalignment-induced pathophysiology (2021)
  • 著者名/発表者名: Yagita K.
  • 学会等名: 5th Asian Forum on Chronobiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Circadian Clock-mediated Transition of Physiological State in Developmental and Ageing Process in Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yagita K
  • 学会等名: Biannual Meeting of Society for Research on Biological Rhythm 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Circadian clock-mediated state dynamics in developmental and ageing processes in mammals (2020)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第４３回日本分子生物学会 ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] マウスコホートモデルのディープフェノタイプ研究：概日リズム撹乱による状態遷移 (2020)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第９３回日本生化学会大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 概日リズム撹乱がもたらす病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第５４回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 子どもの体内時計と生活リズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第４０回京都保育問題研究会（京都）
  • 招待講演
• [学会発表] Developmental Program and Environmental Reprogram of Mammalian Circadian Regulation System (2019)
  • 著者名/発表者名: Yagita Kazuhiro
  • 学会等名: European Biological Rhythms Society Congress 2019 (Lyon)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 体内時計はいつ形成されるか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第７回新胎児学研究会（高松）
  • 招待講演
• [学会発表] 概日リズムと老化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第３４回老化促進モデルマウス(SAM)学会学術集会（高松）
  • 招待講演
• [学会発表] 長期にわたる概日リズム撹乱による免疫恒常性破綻 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第４４回日本睡眠学会学術集会（名古屋）
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類細胞の概日制御系成立プログラム (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 細胞自在操作のための分子科学技術の開発拠点形成２０１８年度成果報告会（京田辺）
  • 招待講演
• [図書] 生体リズムと自律神経. 自律神経:初めて学ぶ方のためのマニュアル (2022)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘, 土谷佳樹.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498328808
• [図書] 「２つの体内時計」の秘密 (2021)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 総ページ数: 185
  • 出版者: 青春出版
  • ISBN: 9784413211888
• [備考] 京都府立医科大学統合生理学ホームページ
  • URL: https://yagita-lab.jp
• [産業財産権] 被検者の概日リズムの質を解析するための解析装置、解析方法、及び解析プログラム (2021)
  • 発明者名: 八木田和弘、小池宣也、笹脇ゆふ
  • 権利者名: 京都府公立大学法人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-001351
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] 認知症の発症の兆候の検出を補助するための検出補助方法、検出補助装置、検出補助プログラムおよび検出補助システム (2020)
  • 発明者名: 八木田和弘
  • 権利者名: 京都府公立大学法人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-008252
  • 出願年月日: 2020