研究課題
挑戦的研究(萌芽)
癌細胞、免疫細胞等の制御における細胞外分泌小胞(エクソソーム)の役割が注目されているが、その実体は不明点が多く、複合糖鎖に関する知見は乏しい。スフィンゴ糖脂質がエクソソームで膜分子と複合体を形成して働くことを想定し、1.糖鎖に依拠したエクソソームの分離・分取法開発と機能的サブセットの解析、2.エクソソームの細胞取込みでの糖鎖複合体サブセットの分別的機能や作用機構の解明、3.エクソソーム搭載分子の人為的改変法を開発し、その情報伝達プローブとしての応用と病態制御法の開発、を目指す。
種々の細胞、特に癌細胞から分泌される細胞外小胞(EV: エクソソーム)の癌微小環境の制御機能に関して、EVにおける癌関連酸性糖脂質の発現に注目して解析を行った。まず、Tim4-ビーズの利用により発現する糖鎖を指標にした分離・精製法を確立するとともに、EVと細胞膜脂質ラフトとの化学組成の比較を行い、両者間の類似性を明らかにするとともに、EV膜上での膜分子と糖脂質とのクラスター形成の可能性を示した。さらに、サンプルの至適調製条件を確立した。また、癌関連糖鎖発現細胞から分泌されるEVは他の細胞に様々な悪性形質とシグナル活性化を惹起する機能が示された。
癌細胞から分泌されるEVの機能が多く報告されているが、最も注目されるのは、その転移先の決定機能と転移ニッチの誘導機能である。要するに癌転移におけるEVの重要性が想定される。これまで、癌関連糖脂質が細胞膜上で接着受容体、インテグリン等と複合体を形成して癌形質を増強することを報告してきたが、本研究で同様の共同作用がEV上で発揮されることが分かってきた。したがって、癌関連糖鎖を搭載するEV上で、糖鎖が膜分子とクラスターを形成して協働することを明らかにすることは、EVの本体を解明する上で学術的な意義は極めて大きい、さらに、その制御技術の開発により癌転移の予防、治療に大きく貢献することが期待される。
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