腸内細菌叢を介したがん抑制遺伝子p53による消化管障害抑制機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K22525
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 谷川 千津 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30422421)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: p53 / 腸内細菌叢 / 消化管障害 / microbiome

研究開始時の研究の概要

p53はヒトがんの約半数で変異が生じる最も重要ながん抑制遺伝子である。p53ノックアウトマウスは放射線照射に対して重症の腸管症候群を示すことが知られているが、その機序はこれまで不明であった。我々は放射線照射前後のマウス糞便中のマイクロバイオーム解析の結果、p53が腸内細菌叢を制御することを発見した。本研究では、p53による腸内細菌叢制御に関わる標的遺伝子の探索、および腸内細菌の代謝産物解析を通じて、p53による消化管障害および消化器がん発症制御機構の解明を目指す。さらに標的遺伝子の多型と、消化器がんや炎症性消化管疾患の発症リスクとの関連も検討する。

研究成果の概要

p53はヒトがんの約半数で変異が生じる最も重要ながん抑制遺伝子である。p53ノックアウトマウスは放射線照射に対して重症の腸管症候群を示すことが知られているが、その機序はこれまで不明であった。我々は放射線照射前後の野生型およびp53ノックアウトマウス糞便の解析を行い、p53が腸内細菌叢およびその代謝物である短鎖脂肪酸を制御することにより消化管障害を抑制する可能性を示した。さらに、小腸においてp53により最も強く発現誘導される急性期タンパク質を、腸内細菌叢を制御するp53標的遺伝子の候補として同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年の次世代シークエンス技術の進歩によりマイクロバイオーム研究は著しい発展を遂げ、腸内細菌叢の変化は肥満や炎症性腸疾患だけでなく、自閉症や肝がん、大腸がん等様々な疾患との関連が示されている。一方p53と腸内細菌叢の関連はこれまで報告されていなかった。本研究により、p53による腸内細菌叢の制御が明らかになったことで、消化器がん・炎症性腸疾患の新たな制御メカニズムが示唆された。さらに消化管障害に関与するp53下流遺伝子群は分泌タンパク質であることから、その投与により、高リスク群に対して腸内細菌叢やその代謝産物である短鎖脂肪酸を標的とした予防的介入または治療の可能性が開かれると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The simplified Kyoto classification score is consistent with the ABC method of classification as a grading system for endoscopic gastritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa Toshihiro、Toyoshima Osamu、Kondo Ryo、Sekiba Kazuma、Tsuji Yosuke、Ebinuma Hirotoshi、Suzuki Hidekazu、Tanikawa Chizu、Matsuda Koichi、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 68 号: 1 ページ: 101-104
  • DOI: 10.3164/jcbn.20-41
  • NAID: 130007965311
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism in <i>Prostate Stem Cell Antigen</i> is associated with endoscopic grading in Kyoto classification of gastritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima Osamu、Nishizawa Toshihiro、Sekiba Kazuma、Matsuno Tatsuya、Kondo Ryo、Watanabe Hidenobu、Suzuki Hidekazu、Tanikawa Chizu、Koike Kazuhiko、Matsuda Koichi
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 68 号: 1 ページ: 73-77
  • DOI: 10.3164/jcbn.20-67
  • NAID: 130007965305
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopy-based Kyoto classification score of gastritis related to pathological topography of neutrophil activity (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima Osamu、Nishizawa Toshihiro、Yoshida Shuntaro、Sakaguchi Yoshiki、Nakai Yousuke、Watanabe Hidenobu、Suzuki Hidekazu、Tanikawa Chizu、Matsuda Koichi、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 26 号: 34 ページ: 5146-5155
  • DOI: 10.3748/wjg.v26.i34.5146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility loci across different diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki K, Akiyama M, Kanai M, Takahashi A, Kawakami E, Sugishita H, Sakaue S, Matoba N, Low SK, Okada Y, Yamaji T, et al
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 7 ページ: 669-679
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0640-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Claudin-2 deficiency associates with hypercalciuria in mice and human kidney stone disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Curry Joshua N.、Saurette Matthew、Askari Masomeh、Pei Lei、Filla Michael B.、Beggs Megan R.、Rowe Peter S.N.、Fields Timothy、Sommer Andre J.、Tanikawa Chizu、Kamatani Yoichiro、Evan Andrew P.、Totonchi Mehdi、Alexander R. Todd、Matsuda Koichi、Yu Alan S.L.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 130 号: 4 ページ: 1948-1960
  • DOI: 10.1172/jci127750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel uterine leiomyoma GWAS locus in a Japanese population (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai Kensuke、Tanikawa Chizu、Hirasawa Akira、Terao Chikashi、Kamatani Yoichiro、Takahashi Atsushi、Momozawa Yukihide、Hirata Makoto、Kubo Michiaki、Matsuda Koichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1024-1024
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58066-8
  • NAID: 120006872359
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Novel Loci and New Risk Variant in Known Loci for Colorectal Cancer Risk in East Asians (2019)
  • 著者名/発表者名: Lu Yingchang、Tanikawa Chizu、Matsuo Keitaro、Kamatani Yoichiro、Matsuda Koichi、Zheng Wei
  • 雑誌名: Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 巻: 29 号: 2 ページ: 477-486
  • DOI: 10.1158/1055-9965.epi-19-0755
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of two novel breast cancer loci through large-scale genome-wide association study in the Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Low Siew-Kee、Chin Yoon Ming、Ito Hidemi、Matsuo Keitaro、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 17332-17332
  • DOI: 10.1038/s41598-019-53654-9
  • NAID: 120006875665
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic variants of calcium and vitamin D metabolism in kidney stone disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Howles Sarah A.、Wiberg Akira、Goldsworthy Michelle、Bayliss Asha L.、Gluck Anna K.、Ng Michael、Grout Emily、Tanikawa Chizu、Kamatani Yoichiro、Terao Chikashi、Takahashi Atsushi、Kubo Michiaki、Matsuda Koichi、Thakker Rajesh V.、Turney Benjamin W.、Furniss Dominic
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13145-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] INKA2, a novel p53 target that interacts with the serine/threonine kinase PAK4. (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu, Y.Y., Tanikawa, C., Ueda, K., and Matsuda, K.
  • 雑誌名: International journal of oncology 巻: 54 ページ: 1907-1920
  • DOI: 10.3892/ijo.2019.4786
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Risk Loci Identified in a Genome-Wide Association Study of Urolithiasis in a Japanese Population (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa Chizu、...、Ogishima Soichi、...、Matsuda Koichi
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 855-864
  • DOI: 10.1681/asn.2018090942
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Polymorphic Variant in p19Arf Confers Resistance to Chemically Induced Skin Tumors by Activating the p53 Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Okumura K, Isogai E, Araki K, Tanikawa C, Matsuda K, Kamijo T, Kominami R, Wakabayashi Y.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: in press 号: 7 ページ: 30032-6
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.12.027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Large-Scale Genome-Wide Association Study of East Asians Identifies Loci Associated With Risk for Colorectal Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Lu Y, Kweon SS, Tanikawa C, Jia WH, Xiang YB, Cai Q, Zeng C, Schmit SL, Shin A, Matsuo K, Jee SH, Kim DH, Kim J, Wen W, Shi J, Guo X, Li B, Wang N, Zhang B, Li X, Shin MH, Li HL, Ren Z, Oh JH, Oze I, Ahn YO, Jung KJ, Conti DV, Schumacher FR, Rennert G, Je
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 156 号: 5 ページ: 1455-1466
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2018.11.066
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著