ヒストン修飾脱制御による幹細胞老化機構の解明とその機能維持による抗加齢療法の試み

• 研究課題/領域番号: 19K22546
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 本田 浩章 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40245064)
• 研究分担者: 世良 康如 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (40836532) ; 本田 善一郎 お茶の水女子大学, 保健管理センター, 特任教授 (70238814) ; 岩崎 正幸 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (70790913)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: Utx / ヒストン脱メチル化酵素 / 幹細胞老化 / Uty / エピジェネティクス / ヒストン脱メチル化 / UTX / UTY / ヒストンメチル化・脱メチル化 / ヒストン修飾 / 幹細胞 / 老化 / 抗加齢療法

研究開始時の研究の概要

UTXはX染色体特異的遺伝子であり、ヒストンH3の27番目のリジン残基（H3K27）を脱メチル化する。我々はUTX欠損マウスを作製し、UTXの欠失は造血幹細胞を老化に誘導することを見出した。
この申請では、様々な組織においてUTXを欠損させ、UTX欠失と組織幹細胞老化の分子機構について解明を行う。また、UTX機能維持による老化の遅延・回復について検討し、さらにY染色体上のUTX相補体であるUTY欠失マウスも作製し、男女による老化感受性の違いについても探索を行う。得られた結果は、ヒストン修飾因子を介した老化制御機構に新たな知見をもたらすと共に、新たな抗加齢療法の発展に貢献すると期待される。

研究成果の概要

我々は造血系でヒストンH3K27脱メチル化酵素UTXの欠失マウスを作製し、造血幹細胞老化に特徴的な所見を認めた。この申請では、様々な組織でUTXを欠失させたマウスを作製し、解析を行った。脳特異的UTX欠失マウスでは、H3K27メチル化の亢進によりDNA複製が障害され、神経分化が抑制されることにより胎児期に脳室拡大を呈し生後早期に死亡することを明らかとした。また、皮膚特異的UTX欠失マウスでは、生後脱毛を認めた。その他の組織においてもUTX欠失マウスを作製し、解析中である。また併せて、誘導可能にUtxを高発現するマウス、UtxのY染色体相補遺伝子であるUtyの欠失マウスも作製した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒストン脱メチル化酵素UTXは、幹細胞機能維持に重要と考えられているが、その老化における機能は明らかでは無かった。我々は造血系でUTXの欠失マウスを作製し、造血幹細胞老化に特徴的な所見を認めた。この研究では、脳、皮膚、その他の組織特異的なUTX欠失マウスを作製・解析することにより、造血以外の幹細胞機能におけるUTXの役割やその欠失による組織老化のメカニズムが明らかになると考えられる。また、我々は併せて誘導可能にUtxを高発現するマウスおよびUtxのY染色体相補遺伝子であるUtyの欠失マウスも作製した。これらのマウスも、組織幹細胞維持機構やその機能低下による老化機構の解明に役立つと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of epithelial cell-specific p130Cas impairs the maturation stage of amelogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Akane、Kiyoshima Tamotsu、Yoshizaki Keigo、Nakatomi Chihiro、Nakatomi Mitsushiro、Ohshima Hayato、Shin Masashi、Gao Jing、Tsuru Kanji、Okabe Koji、Nakamura Ichiro、Honda Hiroaki、Matsuda Miho、Takahashi Ichiro、Jimi Eijiro
  • 雑誌名: Bone 巻: 154 ページ: 116210-116210
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.116210
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The unique function of p130Cas in regulating the bone metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Jimi Eijiro、Honda Hiroaki、Nakamura Ichiro
  • 雑誌名: Pharmacology and Therapeutics 巻: 230 ページ: 107965-107965
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2021.107965
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wnt5a plays a critical role in anal opening in mice at an early stage of embryonic development (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakata Mitsuyuki、Honda Hiroaki、Iwama Atsushi、Terui Keita、Komatsu Shugo、Shibata Ryohei、Hishiki Tomoro
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 38 号: 5 ページ: 743-747
  • DOI: 10.1007/s00383-022-05103-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] DEC1 deficiency results in accelerated osteopenia through enhanced DKK1 activity and attenuated PI3KCA/Akt/GSK3β signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: He Shuangcheng、Guan Yu、Wu Yichen、Zhu Ling、Yan Bingfang、Honda Hiroaki、Yang Jian、Liu Wei
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 118 ページ: 154730-154730
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2021.154730
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Progress of genome editing technology and developmental biology useful for radiation research (2021)
  • 著者名/発表者名: Miura Kento、Ogura Atsuo、Kobatake Kohei、Honda Hiroaki、Kaminuma Osamu
  • 雑誌名: Journal of Radiation Research 巻: 62 号: Supplement_1 ページ: i53-i63
  • DOI: 10.1093/jrr/rraa127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological Role of Pin1 in the Development of DSS-Induced Colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Yasuka、Hasei Shun、Yamamotoya Takeshi、Honda Hiroaki、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Ito Hisanaka、Okabe Takayoshi、Asano Tomoichiro、Nakatsu Yusuke
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 5 ページ: 1230-1230
  • DOI: 10.3390/cells10051230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Loss of H3K27 Histone Demethylase Utx in T Cells Aggravates Allergic Contact Dermatitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takashi、Omori-Miyake Miyuki、Maruyama Saho、Okabe Masataka、Kuwahara Makoto、Honda Hiroaki、Miura Hiromasa、Yamashita Masakatsu
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 207 号: 9 ページ: 2223-2234
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2001160
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujino Takeshi、Goyama Susumu、Sugiura Yuki、Inoue Daichi、Asada Shuhei、Yamasaki Satoshi、Matsumoto Akiko、Yamaguchi Kiyoshi、Isobe Yumiko、Tsuchiya Akiho、Shikata Shiori、Sato Naru、Morinaga Hironobu、Fukuyama Tomofusa、Tanaka Yosuke、Fukushima Tsuyoshi、Takeda Reina、Yamamoto Keita、Honda Hiroaki et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1826-1826
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22053-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] UTX maintains functional integrity of murine hematopoietic system by globally regulating aging-associated genes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sera Y; Nakata Y; Ueda T; Yamasaki N; Koide S; Kobayashi H; Ikeda KI; Kobatake K; Iwasaki M; Oda H; Wolff L; Kanai A; Nagamachi A; Inaba T; Sotomaru Y; Ichinohe T; Koizumi M; Miyakawa Y; Honda ZI; Iwama A; Suda T; Takubo K; Honda H
  • 雑誌名: Blood. 巻: 137 号: 7 ページ: 908-922
  • DOI: 10.1182/blood.2019001044
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of aberrant ASNS imprinting with asparaginase sensitivity and chromosomal abnormality in childhood BCP-ALL (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Watanabe, Kunio Miyake, Jessica Nordlund, Ann-Christine Syvanen, Louise van der Weyden, Hiroaki Honda, Norimasa Yamasaki, Akiko Nagamachi, Toshiya Inaba, Tomokatsu Ikawa, Kevin Y Urayama, Nobutaka Kiyokawa, Akira Ohara, Shunsuke Kimura, Yasuo Kubota, Junko Takita, Hiroaki Goto, Kimiyoshi Sakaguchi, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 号: 20 ページ: 2319-2333
  • DOI: 10.1182/blood.2019004090
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HHEX promotes myeloid transformation in cooperation with mutant ASXL1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda R, Asada S, Park SJ, Yokoyama A, Becker H, Kanai A, Visconte V, Hershberger C, Hayashi Y, Yonezawa T, Tamura M, Fukushima T, Tanaka Y, Fukuyama T, Matsumoto A, Yamasaki S, Nakai K, Yamazaki S, Inaba T, Shibata T, Inoue D, Honda H, Goyama S, Maciejewski J, Kitamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 ページ: 1670-1684
  • DOI: 10.1182/blood.2019004613
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Jmjd3 plays pivotal roles in the proper development of early-born retinal lineages, amacrine, horizontal, and retinal ganglion cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwagawa T, Honda H, Watanabe S.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 61 号: 11 ページ: 43-43
  • DOI: 10.1167/iovs.61.11.43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual Regulation of Histone Methylation by mTOR Complexes Controls Glioblastoma Tumor Cell Growth via EZH2 and SAM (2020)
  • 著者名/発表者名: Harachi Mio、Masui Kenta、Honda Hiroaki、Muragaki Yoshihiro、Kawamata Takakazu、Cavenee Webster K.、Mischel Paul S.、Shibata Noriyuki
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 18 号: 8 ページ: 1142-1152
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-20-0024
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TX regulates the differentiation of a subset of bipolar cells in the mouse retina. (2020)
  • 著者名/発表者名: Umutoni D, Iwagawa T, Baba Y, Tsuhako A, Honda H, Aihara M, Watanabe S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 25 号: 6 ページ: 402-412
  • DOI: 10.1111/gtc.12767
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accumulation of versican facilitates wound healing: implication of its initial ADAMTS-cleavage site. (2020)
  • 著者名/発表者名: Islam S, Chuensirikulchai K, Khummuang S, Keratibumrungpong T, Kongtawelert P, Kasinrerk W, Hatano S, Nagamachi A, Honda H, *Watanabe H.
  • 雑誌名: Matrix Biol 巻: 87 ページ: 77-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kdm6a Deficiency Activates Inflammatory Pathways, Promotes M2 Macrophage Polarization, and Causes Bladder Cancer in Cooperation with p53 Dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobatake Kohei et al., Honda Zen-ichiro et al. and Honda Hiroaki
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 26 号: 8 ページ: 2065-2079
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-2230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The loss of dopaminergic neurons in DEC1 deficient mice potentially involves the decrease of PI3K/Akt/GSK3β signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: 4.Zhu Z, Yichen W, Ziheng Z, Dighao G, Ming L, Wei L, Enfang S, Gang H, Honda H, Jian Y
  • 雑誌名: Aging 巻: 11 号: 24 ページ: 12733-12753
  • DOI: 10.18632/aging.102599
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discrimination of dormant and active hematopoietic stem cells by G0 markers reveals dormancy regulation by cytoplasmic calcium. (2019)
  • 著者名/発表者名: 5.Fukushima T, Tanaka Y, Hamey FK, Chang CH, Oki T, Asada S, Hayashi Y, Fujino T, Yonezawa T, Takeda R, Kawabata KC, Fukuyama T, Umemoto T, Takubo K, Takizawa H, Goyama S, Ishihama Y, Honda H, Gottgens B, Kitamura T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 29 号: 12 ページ: 4144-4158
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.11.061
  • NAID: 120006892032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 破骨細胞骨吸収制御因子のshRNAライブラリースクリーニングによる網羅的探索とその候補遺伝子の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久木田明子, 平田寛人, 蒲原麻菜, 村山雅俊, 本田浩章, 馬渡正明
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ヒストン修飾因子UTXは老化関連遺伝子を制御することにより造血系維持に関与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 世良康如, 中田雄一郎, 上田健, 山崎憲政, 小出周平, 小林央, 池田健一郎, 小畠浩平, 岩崎正幸, 小田秀明, 金井昭教, 長町安希子, 稲葉俊哉, 外丸祐介, 一戸辰夫, 小泉美穂, 宮川佳彦, 本田善一郎, 岩間厚志, 須田年生, 田久保圭誉, 本田浩章
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Wnt5a plays a critical role in anal opening at an early stage of embryo development (2021)
  • 著者名/発表者名: Mitsuyuki Nakata, Hiroaki Honda, Atsushi Iwama, Keita Teru1, Shugo Komatsu, Ryohei Shibata, Tomoro Hishiki
  • 学会等名: 34th International Symposium on Pediatric Surgical Research
  • 国際学会
• [学会発表] 1.膀胱がん発症におけるヒストン修飾因子KDM6Aの機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本田浩章
  • 学会等名: 国立がんセンター鶴岡カンファランス
  • 招待講演
• [学会発表] 2.ヒストン修飾因子UTXは老化関連遺伝子を制御することにより造血形維持に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 世良康如, 本田浩章
  • 学会等名: 第1回レドックスR&D戦略研究会
  • 招待講演
• [学会発表] MLL遺伝子再構成を伴う急性骨髄性白血病幹細胞における15－PGDHの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩崎正幸、本田浩章、大里元美、Michael Cleary
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素JMJD3が白血病を誘導させるエピゲノム制御および蛋白質相互作用の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中田雄一郎、上田健、金井昭教、世良康如、竹田浩之、神沼修、本田浩章
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] ヒストンの修飾因子UTXの脳特異的な欠損マウスの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小泉美穂、三田村佳勇、世良康如、本田浩章、衛藤光、岸雄介、藤平篤志
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [備考]
  • URL: https://www.twmu.ac.jp/ILA/
• [備考] 東京女子医科大学・実験動物研究所
  • URL: http://www.twmu.ac.jp/ILA/