組換え型自己抗体を活用した自己免疫性脳炎の病態解明

• 研究課題/領域番号: 19K22548
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 深田 正紀 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00335027)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 自己免疫性脳炎 / LGI1 / GABAa受容体 / 組換え抗体 / シナプス / けいれん / 記憶障害

研究開始時の研究の概要

自己免疫性脳炎は、けいれん、記憶障害、見当識障害など多様な症状を示す重篤な脳疾患である。最近、私共を含めた研究により、様々なシナプス蛋白質（NMDA受容体、LGI1、GABA受容体等）に対する自己抗体が次々と同定されてきた。本研究では、患者由来の組換え型自己抗体を活用し、分子、神経細胞、神経回路、動物個体レベルでの標的蛋白質の生理機能や自己抗体の病態機構を明らかにしていく。

研究成果の概要

自己免疫性脳炎は、けいれん、記憶障害、見当識障害、精神症状など多様な症状を示す重篤な脳疾患である。私共はドイツのグループとの共同研究により、患者由来のB細胞から自己抗体クローンを単離することに成功し、これら自己抗体クローンを活用することにより、自己抗体の作用機序、および自己抗体と症状の因果関係の一端を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

私共は、共同研究者のPruss博士らよって単離された組換え型モノクロナール抗体の中から、LGI1や、GABAa受容体、NMDA受容体に反応する自己抗体に関して、その反応特異性、抗原部位の同定、抗原-抗体間の親和性の評価等を行い、自己抗体の作用機序の解明に大きく貢献した。これらの研究成果は、Ann Neurol誌、PNAS誌、J Exp Med誌に国際共著論文として発表され、自己免疫性脳炎の病態解明に大きく貢献した。

研究成果

• [国際共同研究] DZNE/Charite-Universitatsmedizin(ドイツ)
• [国際共同研究] UCSF(米国)
• [国際共同研究] UCL/The University of Edinburgh(英国)
• [国際共同研究] IST(オーストリア)
• [国際共同研究] Aarhus University(デンマーク)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] UCSF/UCSD(米国)
• [国際共同研究] DZNE(ドイツ)
• [国際共同研究] IST(オーストリア)
• [国際共同研究] UCL/The University of Edinburgh(英国)
• [国際共同研究] University of Helsinki(フィンランド)
• [国際共同研究] UCSF/Chicago University(米国)
• [国際共同研究] Institut Curie(フランス)
• [国際共同研究] DZNE(ドイツ)
• [国際共同研究] UCL Institute of Neurology(英国)
• [国際共同研究] University of Helsinki(フィンランド)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Biallelic ADAM22 pathogenic variants cause progressive encephalopathy and infantile-onset refractory epilepsy (2022)
  • 著者名/発表者名: van der Knoop M Marieke M*、Maroofian Reza*、Fukata Yuko*、van Ierland Yvette、Karimiani G Ehsan、Lehesjoki Anna-Elina、Muona Mikko、Paetau Anders、Miyazaki Yuri、Hirano Yoko、Selim Laila、-----32名-----、Striano Pasquale、Severino Mariasavina、Fukata Masaki#、Hilhorst-Hofstee Yvonne#、Houlden Henry#
  • 雑誌名: Brain 巻: - 号: 7 ページ: 2301-2312
  • DOI: 10.1093/brain/awac116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Encephalitis patient-derived monoclonal GABAa receptor antibodies cause epileptic seizures Journal of Experimental Medicine (2021)
  • 著者名/発表者名: Kreye Jakob、Wright K Sukhvir、van Casteren Adriana、Stoffler Laura、Machule Marie-Luise、Reincke S Momsen、Nikolaus Marc、van Hoof Scott、Sanchez-Sendin Elisa、Homeyer A Marie、Cordero Gomez Cesar、Kornau Hans-Christian、-----12名-----、Wickel Jonathan、Geis Christian、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Pruss Harald
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 14-3-3 proteins stabilize LGI1-ADAM22 levels to regulate seizure thresholds in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Kei Okatsu, Atsushi Yamagata, Yan Liu , Makoto Sanbo, Yuri Miyazaki, Teppei Goto, Manabu Abe , Hidetoshi Kassai, Kenji Sakimura, Dies Meijer, Masumi Hirabayashi, Shuya Fukai, Masaki Fukata
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 37 号: 11 ページ: 110107-110107
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110107
  • NAID: 120007177780
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel red fluorescence dopamine biosensor selectively detects dopamine in the presence of norepinephrine in vitro (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto Chihiro、Goto Yuhei、Tomizawa Yoko、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Harpsoe Kasper、Gloriam David E.、Aoki Kazuhiro、Takeuchi Tomonori
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 号: 1 ページ: 173-173
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00882-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MAGUKs are essential, but redundant, in long-term potentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Chen Xiumin、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Nicoll Roger A.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 28
  • DOI: 10.1073/pnas.2107585118
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Trans-synaptic LGI1-ADAM22?MAGUK in AMPA and NMDA receptor regulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukata Yuko、Hirano Yoko、Miyazaki Yuri、Yokoi Norihiko、Fukata Masaki
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 194 ページ: 108628-108628
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2021.108628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LGI1-ADAM22-MAGUK configures transsynaptic nanoalignment for synaptic transmission and epilepsy prevention (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukata Yuko、Chen Xiumin、Chiken Satomi、Hirano Yoko、Yamagata Atsushi、Inahashi Hiroki、Sanbo Makoto、Sano Hiromi、Goto Teppei、Hirabayashi Masumi、Kornau Hans-Christian、Pruss Harald、Nambu Atsushi、Fukai Shuya、Nicoll Roger A.、Fukata Masaki
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 3 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1073/pnas.2022580118
  • NAID: 120006976050
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Yamagata A, Imai A, Kim J, Izumi H, Nakashima S, Shiroshima T, Maeda A, Iwasawa-Okamoto S, Azechi K, Osaka F, Saitoh T, Maenaka K, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Matsumoto J, Nishijo H, Takao K, Tanaka S, Okabe S, Tabuchi K, Uemura T, Mishina M, Mori H & Fukai S
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1848-1848
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22059-6
  • NAID: 120006996978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Encephalitis patient derived monoclonal GABAA receptor antibodies cause catatonia and epileptic seizures (2021)
  • 著者名/発表者名: Kreye Jakob、Wright Sukhvir K.、van Casteren Adriana、Machule Marie-Luise、Reincke S. Momsen、Nikolaus Marc、Stoffler Laura、van Hoof Scott、Sanchez-Sendin Elisa、Kornau Hans-Christian、Kaindl Angela M.、Wilson Max A.、Greenhill Stuart、他5名、Geis Christian、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Pruss Harald
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2021.01.28.428602
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] APEGS法によるタンパク質パルミトイル化修飾の定量 (2021)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀、横井紀彦、深田優子
  • 雑誌名: 電気泳動 巻: 65
  • NAID: 130008072916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forelimb movements evoked by optogenetic stimulation of the macaque motor cortex (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Sano H, Chiken S, Kobayashi K, Fukata Y, Fukata M, Mushiake H, Nambu A
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 11 号: 1 ページ: 3253-3253
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16883-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A genetically encoded red fluorescence dopamine biosensor enables dual imaging of dopamine and norepinephrine (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto Chihiro、Goto Yuhei、Tomizawa Yoko、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Harpsoe Kasper、Gloriam David E.、Aoki Kazuhiro、Takeuchi Tomonori
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2020.05.25.115162
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The extracellular domain of angulin-1 and palmitoylation of its cytoplasmic region are required for angulin-1 assembly at tricellular contacts (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukako Oda, Taichi Sugawara, Yuko Fukata, Yasushi Izumi, Tetsuhisa Otani, Tomohito Higashi, Masaki Fukata, Mikio Furuse
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 13 ページ: 4289-4302
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.010491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Cerebrospinal Fluid Monoclonal LGI1 Autoantibodies Increase Neuronal Excitability (2020)
  • 著者名/発表者名: Kornau Hans‐Christian、Kreye Jakob、Stumpf Alexander、Fukata Yuko、Parthier Daniel、Sammons Rosanna P.、Imbrosci Barbara、Kurpjuweit Sarah、Kowski Alexander B.、Fukata Masaki、Pruss Harald、Schmitz Dietmar
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 87 号: 3 ページ: 405-418
  • DOI: 10.1002/ana.25666
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamic palmitoylation controls the microdomain localization of the DKK1 receptors CKAP4 and LRP6 (2019)
  • 著者名/発表者名: Sada Ryota、Kimura Hirokazu、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Yamamoto Hideki、Kikuchi Akira
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 12 号: 608 ページ: 9519-9519
  • DOI: 10.1126/scisignal.aat9519
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ABHD10 is an S-depalmitoylase affecting redox homeostasis through peroxiredoxin-5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Cao Yang、Qiu Tian、Kathayat Rahul S.、Azizi Saara-Anne、Thorne Anneke K.、Ahn Daniel、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Rice Phoebe A.、Dickinson Bryan C.
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 15 号: 12 ページ: 1232-1240
  • DOI: 10.1038/s41589-019-0399-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting CCR5 trafficking to inhibit HIV-1 infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Boncompain Gaelle、Herit Floriane、Tessier Sarah、Lescure Aurianne、Del Nery Elaine、Gestraud Pierre、Staropoli Isabelle、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Brelot Anne、Niedergang Florence、Perez Franck
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 5 号: 10
  • DOI: 10.1126/sciadv.aax0821
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Systematic Screening of Depalmitoylating Enzymes and Evaluation of Their Activities by the Acyl-PEGyl Exchange Gel-Shift (APEGS) Assay (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanadome T, Yokoi N, Fukata Y, Fukata M.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 印刷中 ページ: 83-98
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9532-5_7
  • ISBN: 9781493995318, 9781493995325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Limbic Encephalitis in a Cat with Hippocampal Necrosis, putatively associated with DCC (deleted in colorectal cancer; Netrin-1 Receptor) Antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa D, Ohnishi Y, Koyama E, Matsunaga S, Ohtani S, Nakanishi A, Shiga T, Chambers JK, Uchida K, Yokoi N, Fukata Y, Fukata M.
  • 雑誌名: J Vet Intern Med 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 1440-1445
  • DOI: 10.1111/jvim.15492
  • 査読あり
• [学会発表] Trans-synaptic LGI1-ADAM22-MAGUK protein complex in synaptic functions and disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukata Masaki、Fukata Yuko
  • 学会等名: SYNABS Symposium (Germany, Virtual meeting)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Acyl-PEGyl exchange gel-shift (APEGS) assay for palmitoylation quantification (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukata Masaki、Yokoi Norihiko、Fukata Yuko
  • 学会等名: 第71回 日本電気泳動学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Synaptic function regulated by palmitate cycling on PSD-95 and trans-synaptic LGI1 and ADAM22 (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukata Masaki、Yuri Miyazaki、Yokoi Norihiko、Fukata Yuko
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Synapse maturation regulated by palmitate cycling on PSD-95 and trans-synaptic LGI1 and ADAM22 (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukata Masaki
  • 学会等名: CFC seminar series Spring 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The LGI1-ADAM22 protein complex in synaptic transmission and synaptic disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukata Masaki
  • 学会等名: 2019 Korea-Yonsei-NIPS International Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シナプス成熟機構とその破綻による病態機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Physiological roles of trans-synaptic LGI1-ADAM22-MAGUK complex (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Hirano Y, Inahashi H, Miyazaki M, Yokoi N, Sanbo M, Goto T, Hirabayashi M, Fukata M
  • 学会等名: Neuroscience Meeting SfN 2019
  • 国際学会
• [図書] 膜タンパク質工学ハンドブック (2020)
  • 著者名/発表者名: 平野瑶子、宮﨑裕理、横井紀彦、平田哲也、深田正紀、深田優子
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 9784860435370
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: https://www.nips.ac.jp/fukata/
• [備考] プレスリリース 新たなてんかん治療戦略を提案
  • URL: https://www.nips.ac.jp/release/2021/12/_adam22.html
• [備考] プレスリリース 新たなてんかん治療戦略を提案
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20211215.html
• [備考] プレスリリース 新規赤色蛍光ドーパミンバイオセンサーの開発
  • URL: https://www.nibb.ac.jp/press/2021/12/20.html
• [備考] プレスリリース：神経シナプス間の軸調整を担う分子群を発見―新たなてんかん病態を解明―
  • URL: https://www.nips.ac.jp/release/2021/01/post_426.html