SUCLA2欠失によって生ずる代謝脆弱性を標的とする新規創薬研究

• 研究課題/領域番号: 19K22555
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: がん / 前立腺がん / 代謝 / RB1 / SUCLA2 / チモキノン / 治療 / RB / 創薬

研究開始時の研究の概要

RBがん抑制遺伝子は、悪性化した前立腺がんの15～20%においてホモ欠失する。我々は、RBの近傍に位置するSUCLA2という遺伝子がこの欠失に高頻度に巻き込まれることを見出した。SUCLA2は重要な代謝酵素をコードしており、この欠失は、がん細胞になんらかの代謝脆弱性を与えるはずである。本研究では、SUCLA2欠失と合成致死性になる遺伝子を探索する。また、SUCLA2欠失細胞を特異的に傷害する化合物を探索する。がんに特異的な代謝遺伝子ゲノム異常を標的とすれば、スペクトルが絞られ、副作用の無いがん治療薬の開発が可能になるかも知れない。

研究成果の概要

前立腺がんにおいて10-30%程度の頻度で起こるRB1遺伝子領域のホモ型欠失にその近傍に位置するSUCLA2遺伝子が極めて頻繁に巻き込まれることが判った。SUCLA2をノックアウトすると実際に様々な代謝脆弱性が発現した。これは治療戦略上重要なアキレス腱となり得ると考えた。SUCLA2遺伝子欠失を標的とした化合物ライブラリーのスクリーニングを行い、いくつかのヒット化合物を得た 。このうちチモキノンの研究開発に注力し、構造展開と分子標的同定を行った。また、SUCLA2遺伝子欠失の診断法の開発とバイオマーカーの探索を目指した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

進行前立腺がんの治療には抗アンドロゲン薬等が用いられるが、その効果は限定的であり、新しい治療法の開発が待望されている。進行前立腺がん多くにおいてSUCLA2のホモ型ないしヘテロ型欠失が存在し、しかも、これを治療標的にできるという我々の発見は、前立腺がん治療の新しいパラダイムを拓いたとともに、がん特異的な代謝異常を標的としたがん治療が可能であることを示唆した。これは多くの種類のがん治療に応用することのできる概念・方法論である。

研究成果

• [国際共同研究] 南オーストラリア大学(オーストラリア)
• [国際共同研究] 南オーストラリア大学(オーストラリア)
• [国際共同研究] サンクトペテルブルグ医科大学(ロシア連邦)
• [国際共同研究] ダナファーバーがん研究所(米国)
• [雑誌論文] Essential role of autophagy in protecting neonatal haematopoietic stem cells from oxidative stress in a p62-independent manner (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura Naho、Ito Chiaki、Ooshio Takako、Tadokoro Yuko、Kohno Susumu、Ueno Masaya、Kobayashi Masahiko、Kasahara Atsuko、Takase Yusuke、Kurayoshi Kenta、Si Sha、Takahashi Chiaki、Komatsu Masaaki、Yanagawa Toru、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 1666-1679
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81076-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synthetic inhibitors of CDK4/6 activities and tumor suppression: a preface to the special issue. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C and Kato J.
  • 雑誌名: Onco 巻: 1 号: 1 ページ: 1-2
  • DOI: 10.3390/onco1010001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripubertal high‐fat diet promotes c‐Myc stabilization in mammary gland epithelium (2020)
  • 著者名/発表者名: Kulathunga Nilakshi、Kohno Susumu、Linn Paing、Nishimoto Yuuki、Horike Shin‐ichi、Zaraiskii Mikhail I.、Kumar Sharad、Muranaka Hayato、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 7 ページ: 2336-2348
  • DOI: 10.1111/cas.14492
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacologically targetable vulnerability in prostate cancer carrying RB1-SUCLA2 deletion (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohno Susumu、Linn Paing、Nagatani Naoko、Watanabe Yoshihiro、Kumar Sharad、Soga Tomoyoshi、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 号: 34 ページ: 5690-5707
  • DOI: 10.1038/s41388-020-1381-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] mDia1/3-dependent actin polymerization spatiotemporally controls LAT phosphorylation by Zap70 at the immune synapse. (2020)
  • 著者名/発表者名: Thumkeo, D., Katsura, Y., Nishimura, Y., Kanchanawong, P., Tohyama, K., Ishizaki, T., Kitajima, S., Takahashi, C., Hirata, T., Watanabe, N., Krummel, M. F., and Narumiya, S.
  • 雑誌名: Sci. Adv. 巻: 6 号: 1 ページ: 2432-2432
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay2432
  • NAID: 120006777011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regucalcin enhances adipocyte differentiation and attenuates inflammation in 3T3‐L1 cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Murata Tomiyasu、Yamaguchi Masayoshi、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Risa Watanabe、Hatori Kanna、Hikita Kiyomi、Kaneda Norio
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 10 号: 10 ページ: 1967-1984
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12947
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Retinoblastoma Inactivation Induces a Protumoral Microenvironment via Enhanced CCL2 Secretion (2019)
  • 著者名/発表者名: Li Fengkai、Kitajima Shunsuke、Kohno Susumu、Yoshida Akiyo、Tange Shoichiro、Sasaki Soichiro、Okada Nobuhiro、Nishimoto Yuuki、Muranaka Hayato、Nagatani Naoko、Suzuki Misa、Masuda Sayuri、Thai Tran C.、Nishiuchi Takumi、Tanaka Tomoaki、Barbie David A.、Mukaida Naofumi、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 79 号: 15 ページ: 3903-3915
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-3604
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer stem-like properties and gefitinib resistance are dependent on purine synthetic metabolism mediated by the mitochondrial enzyme MTHFD2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Tatsunori、Nakata Asuka、Chen Xiaoxi、Nishi Kurumi、Meguro-Horike Makiko、Sasaki Soichiro、Kita Kenji、Horike Shin-ichi、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Igarashi Kaori、Murayama Takahiko、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Mukaida Naofumi、Yano Seiji、Soga Tomoyoshi、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 14 ページ: 2464-2481
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0589-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] RB1-SUCLA2欠損による代謝脆弱性を標的とした前立腺がん治療法の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, Paing Linn, 曽我朋義, 高橋智聡
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 進行前立腺がんにおけるRB1-SUCLA2遺伝子欠失を標的とする新規治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋智聡, Paing Linn, 曽我朋義, 河野晋
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] RB欠損に付随する代謝遺伝子欠損を標的とした治療法の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, Paing Linn, 曽我朋義, 髙橋智聡
  • 学会等名: 第7回がんと代謝研究会
• [学会発表] Therapeutic Vulnerability of RB1-SUCLA2 co-deleted Prostate Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Linn P, Kohno S and Takahashi C
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Pharmacologically targetable vulnerability in prostate adenocarcinoma carrying RB1-SUCLA2 deletion (2019)
  • 著者名/発表者名: Linn P, Kohno S and Takahashi C
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [備考] 高橋智聡研究室HP
  • URL: https://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所HP
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 高橋智聡研究室ホームページ
  • URL: https://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所ホームページ
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp
• [産業財産権] ＲＢ１陽性癌の治療用医薬組成物及びキット (2020)
  • 発明者名: 高橋智聡、河野晋、盛金丹
  • 権利者名: 高橋智聡、河野晋、盛金丹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-180429
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] SUCLA2遺伝子欠失前立腺がんを特異的に死滅させる化合物 (2019)
  • 発明者名: 高橋智聡、河野晋、Paing Linn
  • 権利者名: 高橋智聡、河野晋、Paing Linn
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-228526
  • 出願年月日: 2019