がん予防を目指した超早期がん幹細胞ニッチの分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K22557
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 後藤 典子 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (10251448)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 乳がん / 早期病変 / Ductal carcinoma in situ / 微小環境 / がん予防 / inflammation / precancerous tissues / NFkappaB / breast cancer / FRS2 / 超早期がん / がん幹細胞 / 炎症

研究開始時の研究の概要

がんを予防し超早期に治療できれば、がんを根治することが期待されるものの、超早期の乳がん細胞が増殖を開始する分子機構が不明のため、予防法、超早期治療法は未だ存在しない。応募者は最近、前がん状態の乳腺前駆細胞がサイトカインを多く放出して炎症性の微小環境を作り、これが「超早期がん幹細胞ニッチ」としてがん幹細胞の増殖を開始させることをつきとめた。本研究では、応募者の作出した乳がんの独創的マウスモデルと、患者由来検体の培養と移植モデルを解析し、この超早期がん幹細胞ニッチの分子機構を解明する。

研究成果の概要

乳腺のごく少数の細胞に細胞内シグナル分子FRS2βが発現していることを見出した。乳腺特異的に細胞膜受容体型チロシンキナーゼHER2/ErbB2を過剰発現することで自然発症する乳がんモデルマウスMMTV-ErbB2を用いて超早期がんの乳腺微小環境を調べた結果、FRS2βは細胞内の小胞上で炎症性マスターレギュレーター転写因子NFκBを強く活性化することが分かった。NFκBは炎症性サイトカインを産生そこへ間質細胞や免疫細胞が引き寄せられることが分かった。乳がん発症にはFRS2βによって整えられる乳腺微小環境が極めて重要であることが明らかとなり超早期微小環境の実態を紐解く成果が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在，乳がんの早期病変Ductal carcinoma in situ (DCIS)はマンモグラフィで見つけることができる。しかし，その後増殖して悪性の浸潤がんになっていくかどうか見極めがつかないため，手術という侵襲性の高い治療法しか選択肢がなく，実臨床における問題となっている。本研究をさらに発展させることにより，乳がん発症前に整えられている乳腺微小環境を標的とする治療を行うことが可能になると考えられる。ひいては乳がんの発症予防，早期の治療が実現し，従来であれば乳がんにより命を落としていた人々が救われることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The membrane-linked adaptor FRS2β fashions a cytokine-rich inflammatory microenvironment that promotes breast cancer carcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Yasuto、Kimura N、Murayama T、Machida Y、Iejima D、Nishimura T、Terashima M、Wang Y、Li M、Sakamoto R、Yamamoto M、Itano N、Inoue Y、Ito M、Yoshida N、Inoue J、Akashi K、Saya H、Fujita K、Kuroda M、Kitabayashi I、Voon D、Suzuki Takeshi、Tojo A、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 43 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1073/pnas.2103658118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MCM10 compensates for Myc-induced DNA replication stress in breast cancer stem-like cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Takahiko、Takeuchi Yasuto、Li Mengjiao、Marcela Rojas‐Chaverra N.、Nishimura Tatsunori、Ikeda Kazuhiro、Horie‐Inoue Kuniko、Inoue Satoshi、Seki Masahide、Suzuki Yutaka、Sugano Sumio、Enomoto Takayuki、Tanabe Masahiko、Tada Kei‐ichiro、Okamoto Koji、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 3 ページ: 1209
  • DOI: 10.1111/cas.14776
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/5dc24712-a323-4664-9c98-df1ae63a9be0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel oral inhibitor for one-carbon metabolism and checkpoint kinase 1 inhibitor as a rational combination treatment for breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Lee Jin、Chen Xiaoxi、Wang Yuming、Nishimura Tatsunori、Li Mengjiao、Ishikawa Satoko、Daikoku Takiko、Kawai Junya、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 584 ページ: 7-14
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.11.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MUSASHI‐2 confers resistance to third‐generation EGFR‐tyrosine kinase inhibitor osimertinib in lung adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yiming Reheman、Takeuchi Yasuto、Nishimura Tatsunori、Li Mengjiao、Wang Yuming、Meguro‐Horike Makiko、Kohno Takashi、Horike Shin‐ichi、Nakata Asuka、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 9 ページ: 3810-3821
  • DOI: 10.1111/cas.15036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CD44/COL17A1 Pathway Plays a Vital Role in the Formation of Multilayered, Transformed Epithelia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozawa K, ,Sekai M, Ohba K, Ito S, Sako H, Maruyama T, Kakeno M , Kuromiya K, Kamasaki T, Kohashi K, Ishikawa S, Sato N, Asano S, Suzuki H, Tanimura N, Mukai Y, Gotoh N, Tanino M, Tanaka S Natsuga K, Soga T. Nakamura T, Yabuta Y, Saitou M, Ito T, Matsuura K, Tsunoda M,et.al..
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: 31 号: 14 ページ: 3086-3097
  • DOI: 10.1016/j.cub.2021.04.078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xenografts derived from patients with head and neck cancer recapitulate patient tumour properties (2021)
  • 著者名/発表者名: Makita Haruna、Endo Kazuhira、Kasahara Yoshiya、Nakata Asuka、Moriyama?kita Makiko?、Ishikawa Kazuya、Ueno Takayoshi、Nakanishi Yosuke、Kondo Satoru、Wakisaka Naohiro、Gotoh Noriko、Yoshizaki Tomokazu
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 21 号: 5 ページ: 385-385
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12646
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Small-molecule HDAC and Akt inhibitors suppress tumor growth and enhance immunotherapy in multiple myeloma (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Mitsuhito、Imai Yoichi、Kaito Yuta、Murayama Takahiko、Sato Kota、Ishida Tadao、Yamamoto Junichi、Ito Takumi、Futami Muneyoshi、Ri Masaki、Yasui Hiroshi、Denda Tamami、Tanaka Yukihisa、Ota Yasunori、Nojima Masanori、Kamikubo Yasuhiko、Gotoh Noriko、Iida Shinsuke、Handa Hiroshi、Tojo Arinobu
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 40 号: 1 ページ: 110-110
  • DOI: 10.1186/s13046-021-01909-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytoplasmic DNA accumulation preferentially triggers cell death of myeloid leukemia cells by interacting with intracellular DNA sensing pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba Tomohisa、Yoshida Takeshi、Tanabe Yamato、Nishimura Tatsunori、Morishita Soji、Gotoh Noriko、Hirao Atsushi、Hanayama Rikinari、Mukaida Naofumi
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 12 号: 4 ページ: 322-322
  • DOI: 10.1038/s41419-021-03587-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CD44/COL17A1 pathway plays a vital role in the formation of transformed multi-layered epithelia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozawa K, Sekai M, Ohba K, Gotoh N, Tanino M, Tanaka S, Natsuga K, Soga T, Nakamura T, Yabuta Y, Saitou M, Itoh T, Matsuura K, Tsunoda M, Kikumori T, Iida T, Mizutani Y, Miyai Y, Enomoto A, Fujita Y.
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 「乳腺のオルガノイドによるマイ・メディシン」-がん幹細胞研究の立場から (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 276(5) ページ: 21810-21816
• [雑誌論文] ミトコンドリア内葉酸代謝酵素を標的としたがん治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村 建徳、東條 有伸、後藤 典子
  • 雑誌名: サイトメトリーリサーチ 巻: 30 号: 2 ページ: 9-13
  • DOI: 10.18947/cytometryresearch.30.2_9
  • NAID: 130007952546
  • ISSN: 0916-6920, 2424-0664
  • 年月日: 2020-12-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of S100A10 in metastasized breast cancer stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanagi Hisano、Watanabe Takashi、Nishimura Tatsunori、Hayashi Takanori、Kono Seishi、Tsuchida Hitomi、Hirata Munetsugu、Kijima Yuko、Takao Shintaro、Okada Seiji、Suzuki Motoshi、Imaizumi Kazuyoshi、Kawada Kenji、Minami Hironobu、Gotoh Noriko、Shimono Yohei
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 12 ページ: 4359-4370
  • DOI: 10.1111/cas.14659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mint3 depletion restricts tumor malignancy of pancreatic cancer cells by decreasing SKP2 expression via HIF-1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanamori Akane、Matsubara Daisuke、Saitoh Yurika、Fukui Yuya、Gotoh Noriko、Kaneko Shuichi、Seiki Motoharu、Murakami Yoshinori、Inoue Jun-ichiro、Sakamoto Takeharu
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 号: 39 ページ: 6218-6230
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01423-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proliferation‐associated long noncoding RNA, TMPO‐AS1 , is a potential therapeutic target for triple‐negative breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Yuichi、Ikeda Kazuhiro、Sato Wataru、Kodama Yukinobu、Naito Mitsuru、Gotoh Noriko、Miyata Kanjiro、Kataoka Kazunori、Sasaki Hitoshi、Horie‐Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 1 号: 7 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1111/cas.14498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Large miRNA survival analysis reveals a prognostic four-biomarker signature for triple negative breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Andrade Fernando、Nakata Asuka、Gotoh Noriko、Fujita Andre
  • 雑誌名: Genetics and Molecular Biology 巻: 43 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1590/1678-4685-gmb-2018-0269
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 微小環境と治療抵抗性メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 村山貴彦、後藤典子
  • 雑誌名: CANCER BOARD of the BREAST 巻: 6(2) ページ: 102-104
• [雑誌論文] がん幹細胞とそのニッチ (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 273 ページ: 362-367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] がん幹細胞とその微小環境および治療への展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 雑誌名: Life Science Connect 巻: 1 ページ: 2-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug resistance mechanisms of cancer stem-like cells and their therapeutic potential as drug targets (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama Takahiko、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Cancer Drug Resistance 巻: 2 ページ: 457-470
  • DOI: 10.20517/cdr.2019.36
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Patient-Derived Xenograft Models of Breast Cancer and Their Application (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama Takahiko、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 号: 6 ページ: 621-621
  • DOI: 10.3390/cells8060621
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 乳がん患者由来モデル及びマウスモデルを用いたがん幹細胞、微小環境構築の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 患者由来がんモデル研究会 シンポジウム「患者由来がん細胞の三次元培養を組み合わせたがんの本態解明の研究」
  • 招待講演
• [学会発表] The membrane-linked adaptor FRS2beta fashions a cytokine-rich inflammatory microenvironment that promotes breast cancer carcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会 シンポジウム 「新たな3Dバイオロジーと組織解析テクノロジーを組み合わせたがん征圧への道」
  • 招待講演
• [学会発表] 新薬開発へ向けた産学連携の問題点と将来展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Key molecular targets in cancer stem-like cells in triple-negative breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会 コアシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] スフェロイド・オルガノイド培養を用いた腫瘍細胞不均一性の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第29回日本乳癌学会学術総会 日本癌学会合同シンポジウム「臨床を見据えたがんの基礎研究 最新のトピックス」
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん幹細胞 (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第2回日本チャールス・リバー・ウエビナー
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん患者由来がん三次元培養によるマイ・メディシン (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会 「My Medicine (マイ・メディシン)―テクノロジーとともに開く新時代の医療」
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん患者由来がん三次元培養によるマイ・メディシン (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第20回日本再生医療治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん患者由来がん三次元培養からがん幹細胞の不均一性に迫る (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 患者由来がんモデル講演会
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞を標的とした治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞標的治療の実現への具体的な道筋 (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 固形がんのPatient-derived xenograft (PDX) (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 固形がんの１細胞解析-乳がん- (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第29回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん臨床検体由来がん幹細胞濃縮細胞群の1細胞解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Growth factor signaling regulates cancer stem cells and their niche (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Gotoh
  • 学会等名: The 6th Symposium on Anti-tumor Agents and Individual Therapy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 乳がん三次元培養を用いたがんの微小環境、不均一性の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第3回がん三次元培養研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん患者検体由来三次元培養細胞とがん間質細胞の共培養系を用いたがん幹細胞ニッチシグナルの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] One carbon metabolic enzymes play important roles for cancer cells and cancer stem-like cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Gotoh
  • 学会等名: 3rd World Congress on Cancer
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] プリン合成経路にあるミトコンドリア内酵素MTHFD2は、がん幹細胞性とゲフィチニブ耐性を賦与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第92回日本生化学大会
  • 招待講演
• [学会発表] The replicative factor MCM10 maintains patient-derived breast cancer stem-like cells that constitutively experience DNA replicative stress (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 患者由来がんモデル-基礎研究から臨床応用まで
  • 招待講演
• [学会発表] 微小環境と治療抵抗性メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第27回日本乳癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がんの1細胞解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第29日本サイトメトリー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Semaphorin signaling via MICAL3 induces symmetric cell division to expand breast cancer stem-like cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Gotoh
  • 学会等名: Symposium: The State-of-the-Art 3D Tissue Culture & Organoids
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] がん微小環境に１細胞レベルで挑む (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤 典子、藤田 直也
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103961
• [図書] 医学のあゆみ (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤 典子
  • 総ページ数: 120
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所 分子病態研究分野 後藤研
  • URL: http://bunshibyotai.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [産業財産権] がん幹細胞の分画方法 (2021)
  • 発明者名: 後藤典子、西村建徳、Li Mengjiao
  • 権利者名: 後藤典子、西村建徳、Li Mengjiao
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-012049
  • 出願年月日: 2021