| 研究課題/領域番号 |
19K22561
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
武田 俊一 京都大学, 医学研究科, 教授 (60188191)
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| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
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| キーワード | BRCA1 / HBOC症候群 / 乳がん / 卵巣がん / DNA Topoisomerase IIB / エストロゲン / エンハンサー / DNA Topoisomerase IIΒ / Topoisomerase IIβ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々は、C-MYCエンハンサーがエストロゲン刺激依存的Top2β触媒部位であることを既に解明した。BRCA1欠損MCF-7細胞では、エストロゲン刺激後にC-MYCエンハンサー領域に病的DNA切断-Top2β複合体が蓄積した。C-MYCエンハンサー領域に切断があると、エストロゲン刺激後のC-MYC発現が上がる。同様に、エストロゲン刺激依存的Top2β触媒部位毎にBRCA1欠損の影響を解明する。
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| 研究成果の概要 |
ゲノムDNAの２重鎖切断を修復する経路、相同組換え（HR）は、すべての増殖細胞において機能する。HR因子、BRCA2の機能低下がなぜ乳腺と卵巣のみ発癌を大きく増加させるか不明である。これらの組織の上皮細胞はエストロゲンが強く増殖を刺激する。本研究の目的は、この臓器選択的な発癌機序を解明することであり、研究成果は、その機序を解明したことである。BRCA2が機能低下すると、エストロゲンが細胞増殖をより強く刺激した。その原因は、エストロゲン によるc-MYC発現誘導が増強することであった。増強の原因は、c-MYC 遺伝子のエンハンサーに発生した切断が修復されないことである事を証明した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
乳がんは、日本も含め東アジア全体で患者数が増加している。乳癌の問題点は、若い患者が多いことにある。BRCA1やBRCA2の変異のキャリアは乳癌の発症率が増加する（HBOC症候群）。BRCA1やBRCA2は、腫瘍抑制遺伝子であるにもかかわらず、なぜキャリアで発癌率が増加するのか不明である。この増加の原因は、キャリアの乳腺上皮がごくまれにloss of heterozygosityが起こるや否や、BRCA1やBRCA2の欠損によって一気に癌化が進む為と推定されている。この「一気に癌化が進む」分子機構が解明できれば、HBOC症候群の予防法開発と治療法開発に貢献できる。
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