• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

BRCA1欠損乳がん細胞においてエストロゲン曝露時に生じるゲノム切断の位置の決定

研究課題

研究課題/領域番号 19K22561
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
研究機関京都大学

研究代表者

武田 俊一  京都大学, 医学研究科, 教授 (60188191)

研究期間 (年度) 2019-06-28 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
キーワードBRCA1 / HBOC症候群 / 乳がん / 卵巣がん / DNA Topoisomerase IIB / エストロゲン / エンハンサー / DNA Topoisomerase IIΒ / Topoisomerase IIβ
研究開始時の研究の概要

我々は、C-MYCエンハンサーがエストロゲン刺激依存的Top2β触媒部位であることを既に解明した。BRCA1欠損MCF-7細胞では、エストロゲン刺激後にC-MYCエンハンサー領域に病的DNA切断-Top2β複合体が蓄積した。C-MYCエンハンサー領域に切断があると、エストロゲン刺激後のC-MYC発現が上がる。同様に、エストロゲン刺激依存的Top2β触媒部位毎にBRCA1欠損の影響を解明する。

研究成果の概要

ゲノムDNAの2重鎖切断を修復する経路、相同組換え(HR)は、すべての増殖細胞において機能する。HR因子、BRCA2の機能低下がなぜ乳腺と卵巣のみ発癌を大きく増加させるか不明である。これらの組織の上皮細胞はエストロゲンが強く増殖を刺激する。本研究の目的は、この臓器選択的な発癌機序を解明することであり、研究成果は、その機序を解明したことである。BRCA2が機能低下すると、エストロゲンが細胞増殖をより強く刺激した。その原因は、エストロゲン によるc-MYC発現誘導が増強することであった。増強の原因は、c-MYC 遺伝子のエンハンサーに発生した切断が修復されないことである事を証明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

乳がんは、日本も含め東アジア全体で患者数が増加している。乳癌の問題点は、若い患者が多いことにある。BRCA1やBRCA2の変異のキャリアは乳癌の発症率が増加する(HBOC症候群)。BRCA1やBRCA2は、腫瘍抑制遺伝子であるにもかかわらず、なぜキャリアで発癌率が増加するのか不明である。この増加の原因は、キャリアの乳腺上皮がごくまれにloss of heterozygosityが起こるや否や、BRCA1やBRCA2の欠損によって一気に癌化が進む為と推定されている。この「一気に癌化が進む」分子機構が解明できれば、HBOC症候群の予防法開発と治療法開発に貢献できる。

報告書

(3件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 5件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 3件、 招待講演 2件)

  • [国際共同研究] National Institutes of Health(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] National Institutes of Health/Memorial Sloan Kettering Cancer Center(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] RAD52 Adjusts Repair of Single-Strand Breaks via Reducing DNA-Damage-Promoted XRCC1/LIG3α Co-localization.2021

    • 著者名/発表者名
      Wang J, Oh YT, Li Z, Dou J, Tang S, Wang X, Wang H, Takeda S, Wang Y.
    • 雑誌名

      Cell Rep.

      巻: 34 号: 2 ページ: 108625-108625

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2020.108625

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Epigenetic suppression of SLFN11 in germinal center B-cells during B-cell development2021

    • 著者名/発表者名
      Moribe F, Nishikori M, Takashima T, Taniyama D, Onishi N, Arima H, Sasanuma H, Akagawa R, Elloumi F, Takeda S, Pommier Y, Morii E, Takaori-Kondo A, Murai J.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 16 号: 1 ページ: 0237554-0237554

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0237554

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Tyrosyl-DNA phosphodiesterases are involved in mutagenic events at a ribonucleotide embedded into DNA in human cells2020

    • 著者名/発表者名
      Takeishi Ayuna、Kogashi Hiroyuki、Odagiri Mizuki、Sasanuma Hiroyuki、Takeda Shunichi、Yasui Manabu、Honma Masamitsu、Suzuki Tetsuya、Kamiya Hiroyuki、Sugasawa Kaoru、Ura Kiyoe、Sassa Akira
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 15 号: 12 ページ: 0244790-0244790

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0244790

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genetic evidence for the involvement of mismatch repair proteins, PMS2 and MLH3, in a late step of homologous recombination.2020

    • 著者名/発表者名
      Rahman MM, Mohiuddin M, Shamima Keka I, Yamada K, Tsuda M, Sasanuma H, Andreani J, Guerois R, Borde V, Charbonnier JB, Takeda S.
    • 雑誌名

      J Biol Chem.

      巻: 295 号: 51 ページ: 17460-17475

    • DOI

      10.1074/jbc.ra120.013521

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Participation of TDP1 in the repair of formaldehyde-induced DNA-protein cross-links in chicken DT40 cells2020

    • 著者名/発表者名
      Toshiaki Nakano, Mahmoud I. Shoulkamy, Masataka Tsuda, Hiroyuki Sasanuma, Kouji Hirota, Minoru Takata, Shin-ichiro Masunaga, Shunichi Takeda, Hiroshi Ide, Tadayoshi Bessho, Keizo Tano
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 15 号: 6 ページ: 0234859-0234859

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0234859

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Topoisomerase I-driven repair of UV-induced damage in NER-deficient cells2020

    • 著者名/発表者名
      Saha Liton Kumar、Wakasugi Mitsuo、Akter Salma、Prasad Rajendra、Wilson Samuel H.、Shimizu Naoto、Sasanuma Hiroyuki、Huang Shar-yin Naomi、Agama Keli、Pommier Yves、Matsunaga Tsukasa、Hirota Kouji、Iwai Shigenori、Nakazawa Yuka、Ogi Tomoo、Takeda Shunichi
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 117 号: 25 ページ: 14412-14420

    • DOI

      10.1073/pnas.1920165117

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] BRCA1 and BRCA2 protect transcriptional response to estrogens from abortive catalysis by Topoisomerase II2019

    • 著者名/発表者名
      Rahman MM, Sasanuma H, Tsuda M, Morimoto S, Yamada S, Nussenzweig A, Tanaka H, Takeda S
    • 学会等名
      FASEB Science Research Conference “The Genetic Recombination and Genome Rearrangements Conference”
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] BRCA1 and BRCA2 protect transcriptional response to estrogens from abortive catalysis by Topoisomerase II2019

    • 著者名/発表者名
      Takeda S
    • 学会等名
      2019 International Conference: Korean Society for Molecular and Cellular Biology
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] BRCA1 and BRCA2 protect transcriptional response to estrogens from abortive catalysis by Topoisomerase II2019

    • 著者名/発表者名
      Takeda S
    • 学会等名
      The 10th International Symposium on DNA Damage Response & Human Disease, isDDRHD-2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演

URL: 

公開日: 2019-07-04   更新日: 2022-01-27  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi