| 研究課題/領域番号 |
19K22564
|
|---|
| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
|
|---|
| 研究機関 | 愛媛大学 |
|---|
研究代表者 |
東山 繁樹 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (60202272)
|
|---|
| 研究分担者 |
小川 敦司 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (30442940)
福田 信治 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 講師 (70398238)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2021-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
|
| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
|
|---|
| キーワード | DNA aptamer / protein targeting / SPOP / CUL3 / CBF1 / ユビキチン化 / DNA-アプタマー / cullin3 / DNAアプタマー / タンパク質分解 / ユビオキチンリガーゼ / ユビキチンリガーゼ / 標的タンパク質分解 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
変異タンパク質の蓄積や異常化によって引き起こされる疾患は多く、その代表例に、がんや神経変性疾患等がある。通常、私たちの体には、タンパク質を一定量に保ったり、品質を管理したりするシステムとして、ユビキチン・プロテアソームによるタンパク質分解システムがある。このシステムの一つを任意に、変異タンパク質に指向性を持つようにすることができれば、変異タンパク質の蓄積や異常化を防ぐことができる。本研究では、CUL3-SPOPユビキチンE3リガーゼを基盤に、変異タンパク質を、任意に標的・分解する共通技術プラットホームを提案・創出し、その効果を実証し、その有用性を示すことを目的とする。
|
| 研究成果の概要 |
CUL3-SPOP UbE3リガーゼを任意の標的タンパク質に指向性を持たせる基質指向性変換モジュレーターの開発を、DNAアプタマーを基盤として行った。SPOPに特異的に結合する低分子化合物として#14607を取得し、これにN-ヒドロキシスクシイミド基を導入した。一方、標的基質 CBF1に特異的に結合する分子としてDNAアプタマー15種を取得し、この5’末端にアミノ基を導入し、両者を架橋した。これを基質指向性変換モジュレーターとして、まずインビトロユビキチン化反応にて、CUL3-SPOPによるCBF1のUb化と分解を検討した。その結果、CBF1のUb化の検出には至らなかった。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
遺伝子解析技術の進歩は、様々な疾患特異的遺伝子変異を明らかにしてきているが、治療目的の個体内で遺伝子修復は極めて遠い道のりである。では、「遺伝子変異によって産生される変異タンパク質を標的とする治療薬開発は可能か?」というと、個々の変異タンパク質に対して個別に創薬を進める必要があることから、 極めて困難な道筋である。しかし、個々の変異タンパク質に対する創薬に、一つの共通技術プラットホームができれば、この戦略は飛躍的に前進する。本研究の成果は、その共通技術プラットホームの創出を可能にするものであり、従来法より作成時間と労力を大幅に短縮でき、その社会的意義は極めて大きい。
|
