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中枢型トリプトファン水酸化酵素のエクソン・スキップによる翻訳抑制解除と創薬

研究課題

研究課題/領域番号 19K22581
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分51:ブレインサイエンスおよびその関連分野
研究機関聖マリアンナ医科大学

研究代表者

廣井 朋子  聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 講師 (20238398)

研究分担者 那和 雪乃  聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 助教 (10549786)
大滝 正訓  聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助教 (20612683)
研究期間 (年度) 2019-06-28 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2019年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワードエクソン・スキップ / 翻訳抑制 / TPH2 / 中枢型トリプトファン水酸化酵素
研究開始時の研究の概要

中枢神経の細胞においてセロトニンが不足すると、気分障害やうつ病などの原因となる。TPH2は、中枢神経細胞におけるセロトニン合成酵素であり、セロトニンの合成において必須なタンパク質である。TPH2遺伝子には、タンパク質への翻訳時に抑制的に作用する配列があるが、この配列の部分のみを取り除いた遺伝子を作製することによって、抑制が解除されてTPH2の産生量が上がるかどうか、培養細胞による実験で確認する。

研究成果の概要

脳におけるセロトニン合成量を増加させることを目的として、合成の律速酵素であるTPH2の産生量を増加させるため、当初はTPH2のエクソン2をスキップさせることで自己翻訳抑制ドメインの一部を欠失させ、抑制作用を解除しようと試みた。ところが、エクソン2をスキップさせても発現抑制は全く解除されず、その原因として、エクソン3にこれまで発見されていなかった強力な自己翻訳抑制作用があることを見出した。その抑制作用は塩基配列依存性であり、転写には影響せず翻訳を抑制すること、アンチセンス側の配列でも効果があり、遺伝子翻訳領域に存在することが必要であることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

セロトニン作動性神経系の機能障害は、不安障害、気分障害など様々な疾患の原因となる。中枢型トリプトファン水酸化酵素(TPH2)は重要な創薬標的であるが、その転写制御機構は極めて複雑であり、未だTPH2発現量を増加させるための画期的な方法は見出されていない。今回見出された[翻訳領域に存在する翻訳抑制塩基配列]は、これまでの転写制御解明のための研究において、発現量が増加する結果を鮮明に得られなかった原因のひとつであると考えられる。これは今後の研究を進める上で重要な発見であり、転写制御機構の解明と並行して、この翻訳抑制機構を解明することが、TPH2発現量を増加させるために必須となろう。

報告書

(5件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 2021 2020 2019

すべて 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)

  • [学会発表] ヒト中枢型トリプトファン水酸化酵素(TPH2)のexon 3には75塩基対の翻 訳抑制配列が存在する2023

    • 著者名/発表者名
      廣井朋子
    • 学会等名
      日本薬学会第147年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] トリチウム水を用いた蒸気拡散法による水分子の定量的評価2021

    • 著者名/発表者名
      大滝正訓
    • 学会等名
      日本放射線安全管理学会第20回学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Structure prediction of the N-terminal regulatory domain of the human tryptophan hydroxylase 22020

    • 著者名/発表者名
      大滝 正訓
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Activation transcription factor 4(ATF4)-dependent activation of the human tryptophan hydroxylase 2 gene is mediated through th a CCAAT/enhancer-binding protein(C/EBP)-ATF composite site in its promoter2019

    • 著者名/発表者名
      那和 雪乃
    • 学会等名
      Society for Neuroscience (SFN) Annual Meeting 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2019-07-04   更新日: 2024-01-30  

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