霊長類セロトニン系の光操作による心と体の相互関係のメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K22582
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分51:ブレインサイエンスおよびその関連分野
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 中村 加枝 関西医科大学, 医学部, 教授 (40454607)
• 研究分担者: 永安 一樹 京都大学, 薬学研究科, 助教 (00717902) ; 山中 航 順天堂大学, スポーツ健康科学部, 准教授 (40551479) ; 安田 正治 関西医科大学, 医学部, 講師 (90744110) ; 栗川 知己 関西医科大学, 医学部, 助教 (20741333)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 拡張偏桃体 / 黒質網様体 / 背側縫線核 / 分解条症核 / セロトニン / 光遺伝学 / 眼球運動 / ストレス / 拡張扁桃体 / 分解条床核 / 自律神経 / 扁桃体 / サル / 大脳基底核

研究開始時の研究の概要

情動により身体と心の変化が起きる。扁桃体は血圧変化等の自律神経反応を惹起する。大脳皮質―基底核回路は認知や行動選択に関わる。扁桃体→大脳基底核間には解剖学的投射があり、これが環境適応としての行動制御を実現していると考えられるが、詳細は不明である。本研究は、行動課題を行うサルにおいて、扁桃体の異なる領域の活動性を特定のタイミングで操作し、この問題に答える。操作は電気刺激に加え、自ら開発したウイルスベクターを用いて、扁桃体に投射の強いセロトニン細胞選択的な光刺激を行う。扁桃体→大脳基底核回路のコンテキスト・領域・タイミング・物質特異的な変化が体と心を変容させるプロセスを明らかにする。

研究成果の概要

サル背測縫線核細胞の亜集団にChR2を発現させるウイルスベクターを開発し、セロトニン細胞が多く存在する背測縫線核に注入した。背測縫線核とその投射先である大脳基底核の黒質網様部・ドパミン細胞が存在する黒質緻密部・腹側被蓋野を特定の情動コンテキスト下・行動のタイミングで光刺激する技術を開発した。ウイルスベクターのセロトニン選択性は十分でなかったものの、当該領域の刺激は、少ない報酬が予測される状況でも起こす眼球運動の後に刺激した場合に、反応時間の短縮すなわち行動促進を引き起こした。背測縫線核―大脳基底核投射は困難な条件下でも行動を継続するレジリエンスの神経基盤である可能性を明らかにできた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

セロトニン細胞が多く存在する背側縫線核細胞は、持続的な負の情動と刻一刻変化する期待報酬量の情報を表現し、正負の情動による行動の変化を引き起こす。その詳細な過程を解明するために時間解像度の良好な制御を実現しうる光遺伝学的方法は有用で、げっ歯類で多くの報告があるが、皮質-基底核回路がヒトに類似するサルにおける試みは実現していない。今回の試みは、ウイルスベクターのセロトニン選択性という点では未達成であったが、電気刺激と異なり、細胞の刺激、さらには回路特異的な効果的な刺激の技術を開発できた。背側縫線核の回路の解明は、情動障害における認知行動の変化の病態解明、有効な治療戦略の開発に重要な情報を提供する。

研究成果

• [雑誌論文] Dorsal raphe serotonergic neurons preferentially reactivate dorsal dentate gyrus cell ensembles associated with positive experience (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yuma、Kisaka Yuri、Nomura Kento、Nishitani Naoya、Andoh Chihiro、Koda Masashi、Kawai Hiroyuki、Seiriki Kaoru、Nagayasu Kazuki、Kasai Atsushi、Shirakawa Hisashi、Nakazawa Takanobu、Hashimoto Hitoshi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 3 ページ: 112149-112149
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112149
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 様々な視点から意思決定を考察する 薬理学的な視点から (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村加枝, 石井宏憲, 安田正治
  • 雑誌名: 精神科 巻: 41(4) ページ: 500-507
• [雑誌論文] Median raphe serotonergic neurons projecting to the interpeduncular nucleus control preference and aversion (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai Hiroyuki、Bouchekioua Youcef、Nishitani Naoya、Niitani Kazuhei、Izumi Shoma、Morishita Hinako、Andoh Chihiro、Nagai Yuma、Koda Masashi、Hagiwara Masako、Toda Koji、Shirakawa Hisashi、Nagayasu Kazuki、Ohmura Yu、Kondo Makoto、Kaneda Katsuyuki、Yoshioka Mitsuhiro、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 7708-7708
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35346-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Conditional regulation of blood pressure in response to emotional stimuli by the central nucleus of the amygdala in rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Ko Yamanaka, Hidefumi Waki
  • 雑誌名: Front Physiol 巻: 13 ページ: 820112-820112
  • DOI: 10.3389/fphys.2022.820112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Facial temperature and pupil size as indicators of internal state in primates (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka Koji、Nakamura Kae
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 175 ページ: 25-37
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient Receptor Potential Melastatin 3 Is Functionally Expressed in Oligodendrocyte Precursor Cells and Is Upregulated in Ischemic Demyelinated Lesions (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Kana、Shibasaki Koji、Nakazawa Hayaki、Kunimasa Ryotaro、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 44 号: 2 ページ: 181-187
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00510
  • NAID: 130007979613
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2021-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【意思決定と行動選択の神経科学】セロトニンと意思決定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村 加枝, 石井 宏憲, 安田 正治
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 39 ページ: 979-983
• [雑誌論文] Striatal TRPV1 activation by acetaminophen ameliorates dopamine D2 receptor antagonists-induced orofacial dyskinesia (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka Koki、Nagashima Takuya、Asaoka Nozomi、Yamamoto Hiroki、Toda Chihiro、Kayanuma Gen、Siswanto Soni、Funahashi Yasuhiro、Kuroda Keisuke、Kaibuchi Kozo、Mori Yasuo、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: in press 号: 10 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci.insight.145632
  • NAID: 120007038817
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pronociceptive Roles of Schwann Cell?Derived Galectin-3 in Taxane-Induced Peripheral Neuropathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi Madoka、Imai Satoshi、Matsumoto Mayuna、Iguma Yoko、Kawaguchi-Sakita Nobuko、Kotake Takeshi、Iwamitsu Yuki、Ntogwa Mpumelelo、Hiraiwa Ren、Nagayasu Kazuki、Saigo Mamiko、Ogihara Takashi、Yonezawa Atsushi、Omura Tomohiro、Nakagawa Shunsaku、Nakagawa Takayuki、Matsubara Kazuo
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 81 号: 8 ページ: 2207-2219
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-2799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 社会的敗北ストレスによるセロトニンニューロンの変化とその役割について (2021)
  • 著者名/発表者名: 永安一樹; 金子周司
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 39 ページ: 727-730
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPM7 is an essential regulator for volume-sensitive outwardly rectifying anion channel. (2021)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Sato-Numata K, Hermosura MC, Mori Y, Okada Y
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 4 号: 4 ページ: 599-599
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eye gaze differences in school scenes between preschool children and adolescents with high-functioning autism spectrum disorder and those with typical development. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishizaki Y., Higuchi T., Yanagimoto Y., Kobayashi H., Noritake A., Nakamura K., Kaneko K.
  • 雑誌名: BioPsychoSocial medicine 巻: 15 号: 1 ページ: 2-2
  • DOI: 10.1186/s13030-020-00203-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of pharmacological activities from chemical structures with graph convolutional neural networks (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai Miyuki、Nagayasu Kazuki、Shibui Norihiro、Andoh Chihiro、Takayama Kaito、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 525-525
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80113-7
  • NAID: 120006951708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute restraint stress augments the rewarding memory of cocaine through activation of α1 adrenoceptors in the medial prefrontal cortex of mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada, S., Yanagida, J., Sasase, H., Zhang, T., Li, X., Kamii, H., Domoto, M., Deyama, S., Hinoi, E., Yamanaka, A., Nishitani, N., Nagayasu, K., Kaneko, S., Minami, M., Kaneda, K.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 166 ページ: 107968-107968
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.107968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Dorsal Raphe Serotonin Neurons in the Balance between Reward and Aversion (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yuma、Takayama Kaito、Nishitani Naoya、Andoh Chihiro、Koda Masashi、Shirakawa Hisashi、Nakagawa Takayuki、Nagayasu Kazuki、Yamanaka Akihiro、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 6 ページ: 2160-2160
  • DOI: 10.3390/ijms21062160
  • NAID: 120006826701
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of neuron-type specific promoters in monkey genome and their functional validation in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y; Nishitani N; Yasuda M; Ueda Y; Fukui Y; Andoh C; Shirakawa H; Nakagawa T; Inoue K; Nagayasu K; Kasparov S; Nakamura K; Kaneko S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 518 号: 4 ページ: 619-624
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.101
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Encoding prediction signals during appetitive and aversive Pavlovian conditioning in the primate lateral hypothalamus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noritake A, Nakamura K.
  • 雑誌名: Journal of neurophysiology 巻: 121 号: 2 ページ: 396-417
  • DOI: 10.1152/jn.00247.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple neuronal circuits for variable object?action choices based on short- and long-term memories (2019)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka Okihide、Yasuda Masaharu、Nakamura Kae、Isoda Masaki、Kim Hyoung F.、Terao Yasuo、Amita Hidetoshi、Maeda Kazutaka
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 52 ページ: 26313-26320
  • DOI: 10.1073/pnas.1902283116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Differential and temporally dynamic involvement of primate amygdala nuclei for social and reward information (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka K, Nakamura K
  • 学会等名: The 100th Anniversary Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
• [学会発表] サル外側腕傍核における情動と認知行動の神経表現 (2022)
  • 著者名/発表者名: 安田 正治, 中村 加枝
  • 学会等名: NEURO2022
  • 国際学会
• [学会発表] The primate model of decision making under stress (2022)
  • 著者名/発表者名: Kae Nakamura, Masaharu Yasuda
  • 学会等名: NEURO2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 制限時間依存的な意思決定戦略切替えメカニズムを研究するためのサルの新規採餌課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石井宏憲、中村加枝
  • 学会等名: NEURO2022
  • 国際学会
• [学会発表] 報酬および嫌悪刺激に対する予測的な血圧応答の獲得 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山中航、中川暁博、和気秀文
  • 学会等名: 第75回日本自律神経学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 情動処理の理解に向けた心血管応答の計測 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山中航, 和氣秀文
  • 学会等名: 生理研研究会、生理学研究所「心的状態の理解に向けた行動・生理的指標の計測と解析」
  • 招待講演
• [学会発表] Dynamic interaction between emotional and cognitive signal in primate dorsal raphe nucleus. (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaharu Yasuda, Yasumasa Ueda, Kae Nakamura
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Dominant processing of social, rather than reward information in the lateral nucleus of primate amygdala. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koji Kuraoka, Kae Nakamura.
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Characteristics of visuospatial analyses during the measure of subjective visual vertical in acute stroke patients. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Arima, Kae Nakamura, Kimihiko Mori, Kimitaka Hase
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Serotonin Brain and beyond (2021)
  • 著者名/発表者名: Kae Nakamura
  • 学会等名: 神経科学先端セミナー(筑波大学）（招待講演）
  • 招待講演
• [学会発表] サル扁桃体の社会的情報と報酬情報の処理において、興奮性応答は抑制性応答よりも優位である (2020)
  • 著者名/発表者名: 倉岡康治, 中村加枝
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] The role of primate striatum for decision making under different emotional context. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Kae
  • 学会等名: The 38th annual meeting, the Japan Neuroscience Society
  • 招待講演
• [学会発表] Combined representation of emotional salience and decision signals in primate dorsal raphe nucleus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, M., Ueda, Y., Nakamura, K.
  • 学会等名: Society for Neuroscience Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Segregated and overlapped processing of social and reward information in primate amygdala. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka, K., Nakamura, K.
  • 学会等名: Society for Neuroscience Meeting
• [学会発表] Combined representation of emotional arousal and decision signals in primate dorsal raphe nucleus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, M., Ueda, Y., Nakamura, K.
  • 学会等名: The 38th annual meeting, the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Representation of social and emotional information in primate amygdala. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka, K., Nakamura, K.
  • 学会等名: The 38th annual meeting, the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Characteristics of subjective visual vertical in patients with unilateral spatial neglect. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori, K., Nakamura, K., Hashimoto, S., Wakita, M., Hase, K.
  • 学会等名: The 38th annual meeting, the Japan Neuroscience Society
• [備考] 関西医科大学 生理学教室
  • URL: http://www.kmu.ac.jp/faculty/medical/category2/unit4.html