Cell-basedハイコンテントイメージングと AIの融合による創薬基盤の創出

• 研究課題/領域番号: 19K22591
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 高木 朗子 (林朗子) 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (60415271)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2019年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: シナプス / 糖化ストレス / フェンサイクリジン / ドラッグスクリーニング / 細胞応答ストレス / 化合物スクリーニング / シナプトパチー / 統合失調症 / Cell-basedスクリーニング / AI-basedスクリーニング / シナプスパソロジー / 精神疾患

研究開始時の研究の概要

糖化ストレスは臓器不全を惹起する危険因子の一つであり、統合失調症などの精神疾患の病態生理としても注目されている。糖化産物は様々な代謝経路が関与するため、ある特定の分子に注目するのではなく、多数の分子シグナルの総和として捉えたCell-basedな表現型を指標にした化合物スクリーニングは非常に有用と思われる。一方で、Cell-basedな表現型を定量的に見出すことは、手作業の画像解析では困難である。そこで、Deep learningを使用した自動画像解析手法を開発することにより、細胞レベルの効果を総合的に自動定量できるハイコンテントスクリーニングの開発に挑戦する。

研究成果の概要

人類遺伝学的所見や各種脳画像所見は、シナプスの障害による神経回路の変容が精神疾患の重要な病態生理であり、シナプス障害を緩和するという新規の戦略の有用性が示唆され始めている。一方で、このような治療戦略に立脚した創薬は行われていないため、本申請では96穴プレート上でハイスループットにシナプス密度を定量し、シナプス保護効果を有する化合物をスクリーニングした。病態モデルとしてはフェンサイクリジン（PCP）投与モデルを、ライブラリーは東京大学創薬機構の既知活性物質ライブラリー（1280化合物）を用い、幾つかのヒット化合物を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本手法は、特定の分子に注目することなくCell-basedな表現型スクリーニングを用いることで、細胞ストレス応答の代謝系をロバストに制御する化合物を見出すことが期待できる。ヒット化合物のDrug repositioning、またはヒット化合物を基にした新規の“リード化合物”の第一歩となれば価値のある基礎研究と思われる。また、本申請はDeep learningを用いた自動化画像撮像および解析技術の創出であり、手解析を自動識別のシステムに置き換えることにより、大きなパラメータ空間を現実的にスクリーニングできるようになる。この技術が確立した暁には、他の様々な創薬研究に展開することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Optical interrogation of multi-scale neuronal plasticity underlying behavioral learning (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi Shinichiro、Hayashi-Takagi Akiko
  • 雑誌名: Current Opinion in Neurobiology 巻: 67 ページ: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.conb.2020.07.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-Scale Understanding of NMDA Receptor Function in Schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Hyun Jo Soo、Inoue Takafumi、Hayashi-Takagi Akiko
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 8 ページ: 1172-1172
  • DOI: 10.3390/biom10081172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligodendrocyte dysfunction due to Chd8 mutation gives rise to behavioral deficits in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Atsuki、Katayama Yuta、Nishiyama Masaaki、Shoji Hirotaka、Tokuoka Kota、Ueta Yoshifumi、Miyata Mariko、Isa Tadashi、Miyakawa Tsuyoshi、Hayashi-Takagi Akiko、Nakayama Keiichi I
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: - 号: 8 ページ: 1274-1291
  • DOI: 10.1093/hmg/ddaa036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synaptic functions and their disruption in schizophrenia: From clinical evidence to synaptic optogenetics in an animal model (2019)
  • 著者名/発表者名: OBI-NAGATA Kisho、TEMMA Yusuke、HAYASHI-TAKAGI Akiko
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 95 号: 5 ページ: 179-197
  • DOI: 10.2183/pjab.95.014
  • NAID: 130007643986
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2019-05-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Near‐Infrared Optogenetic Genome Engineering Based on Photon‐Upconversion Hydrogels (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Yoichi、Oshikawa Mio、Bharmoria Pankaj、Kouno Hironori、Hayashi‐Takagi Akiko、Sato Moritoshi、Ajioka Itsuki、Yanai Nobuhiro、Kimizuka Nobuo
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 58 号: 49 ページ: 17827-17833
  • DOI: 10.1002/anie.201911025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of betaine as a novel psychotherapeutic for schizophrenia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Balan S, Toyoshima M, Maekawa M, Ohba H, Watanabe A, Iwayama Y, Fujita Y, Tan Y, Hisano Y, Shimamoto-Mitsuyama C, Nozaki Y, Esaki K, Nagaoka A, Matsumoto J, Hino M, Mataga N, Hayashi-Takagi A, Hashimoto K, Kunii Y, Kakita A, Yabe H, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 45 ページ: 432-446
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.05.062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Multi-scale Understanding of Synaptic Pathology of Psychiatric Disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hayahshi-Takagi
  • 学会等名: The 11th BRI Int'l Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Multi-scale Understanding of Synaptic Pathology of Psychiatric Disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hayahshi-Takagi
  • 学会等名: 第98回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Multi-scale Understanding of Synaptic Pathology of Psychiatric Disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hayahshi-Takagi
  • 学会等名: 遺伝研研究会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Multi-scale Understanding of Synaptic Pathology of Psychiatric Disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hayahshi-Takagi
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Multi-scale Understanding of Synaptic Pathology of Psychiatric Disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi-Takagi A
  • 学会等名: 第10回武田科学振興財団薬科学シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 精神病態シナプスパソロジーの多階層理解 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林（高木）朗子
  • 学会等名: 第115回日本精神神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] Multi-scale Understanding of Synaptic Pathology of Psychiatric Disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi-Takagi A
  • 学会等名: 1st international symposium of multiscale brain
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 精神医学Update：闇（座敷牢・癲狂院）を抜けて、そして光（光遺伝学）の方へ (2019)
  • 著者名/発表者名: 林（高木）朗子
  • 学会等名: Neuro2019
  • 招待講演
• [学会発表] Multi-scale Understanding of Synaptic Pathology of schizophrenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi-Takagi A
  • 学会等名: JUSSCPR (日米脳)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Multi-scale Understanding of Synaptic Pathology of Psychiatric Disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi-Takagi A
  • 学会等名: 生理研シンポジウム
  • 招待講演