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パーキンソン病マウスモデルにおける免疫チェックポイント分子PD-1の解析

研究課題

研究課題/領域番号 19K22603
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分52:内科学一般およびその関連分野
研究機関順天堂大学

研究代表者

服部 信孝  順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (80218510)

研究分担者 佐藤 栄人  順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (00445537)
波田野 琢  順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60338390)
森 聡生  順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (60782878)
上野 真一  順天堂大学, 医学部, 特任助教 (40875944)
研究期間 (年度) 2019-06-28 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
キーワードパーキンソン病 / Programmed cell death-1 / 制御性T細胞 / α-シヌクレイン(AS) / 腸脳関連 / 腸脳連関 / α-シヌクレイン
研究開始時の研究の概要

パーキンソン病(PD)の病態に炎症の関与が示唆されているが、どの様な免疫システムが関与するかは不明な点が多い。しかし、近年α-シヌクレイン(AS)が、腸から迷走神経を介して脳へ伝播する事が報告され、ASの病的な蓄積に腸内細菌叢の変化や全身炎症が関与している可能性が示唆されている。そこで、脳のみならず腸を中心とした全身炎症がPD発症に関連すると仮説を立てた。この仮説を明らかにするために制御性T細胞に関連するprogrammed cell death-1(PD-1)への抗体およびPD-1ノックアウトマウスとPDモデルマウスを用いてASの凝集及びドパミン神経細胞変性と炎症の関連について検討する。

研究成果の概要

PD-1ノックアウトマウス、ヒトα-シヌクレイン(AS) トランスジェニックマウス、野生型(WT)、グルコセレブロシダーゼ(GBA)遺伝子 L444Pノックインマウスにおいて、脳内におけるASの伝播や凝集やチロシンハイドロキシラーゼ陽性神経細胞の脱落、行動解析など検討したが、いずれも群間における有意差は認めなかった。一方、炎症性サイトカインはPD-1ノックアウトマウスやGBA L444Pノックインマウスの脳内で増加する傾向にあり、PD-1ノックアウトに対してASシードを脳内へインジェクションしたがWTと比較し明らかな変化はなく、今後GBAノックインマウスでの検討を進める。

研究成果の学術的意義や社会的意義

パーキンソン病(PD)の原因タンパクとして考えられているα-シヌクレイン(AS)は、全身炎症により凝集が引き起こされることが想定され、免疫チェックポイント分子であるProgrammed cell death-1(PD-1)阻害により全身炎症が惹起し、さらにPDのリスク遺伝子であるグルコセレブロシダーゼ(GBA)遺伝子変異を有することで脳内での炎症は増加する傾向にありAS凝集が促進する可能性がある。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (14件) (うち国際共著 7件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 12件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 2件) 図書 (4件) 学会・シンポジウム開催 (1件)

  • [雑誌論文] Homeostatic p62 levels and inclusion body formation in CHCHD2 knockout mice2021

    • 著者名/発表者名
      Sato Shigeto、Noda Sachiko、Torii Satoru、Amo Taku、Ikeda Aya、Funayama Manabu、Yamaguchi Junji、Fukuda Takahiro、Kondo Hiromi、Tada Norihiro、Arakawa Satoko、Watanabe Masahiko、Uchiyama Yasuo、Shimizu Shigeomi、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 30 号: 6 ページ: 443-453

    • DOI

      10.1093/hmg/ddab057

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Seeding Assay Using Cultured Cells2021

    • 著者名/発表者名
      Ogata Jun、Takemoto Daisaku、Shimonaka Shotaro、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol.

      巻: 2322 ページ: 27-39

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-1495-2_3

    • ISBN
      9781071614945, 9781071614952
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] White matter alterations in Parkinson's disease with levodopa-induced dyskinesia2021

    • 著者名/発表者名
      Ogawa Takashi、Hatano Taku、Kamagata Koji、Andica Christina、Takeshige-Amano Haruka、Uchida Wataru、Saito Yuya、Shimo Yasushi、Oyama Genko、Umemura Atsushi、Iwamuro Hirokazu、Ito Masanobu、Hori Masaaki、Aoki Shigeki、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Parkinsonism & Related Disorders

      巻: 90 ページ: 8-14

    • DOI

      10.1016/j.parkreldis.2021.07.021

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Non-invasive diagnostic tool for Parkinson’s disease by sebum RNA profile with machine learning2021

    • 著者名/発表者名
      Uehara Yuya、Ueno Shin-Ichi、Amano-Takeshige Haruka、Suzuki Shuji、Imamichi Yoko、Fujimaki Motoki、Ota Noriyasu、Murase Takatoshi、Inoue Takayoshi、Saiki Shinji、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 18550-18550

    • DOI

      10.1038/s41598-021-98423-9

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sato S, Noda S, Hattori N.2020

    • 著者名/発表者名
      Pathogenic insights to Parkin-linked model mice.
    • 雑誌名

      Neurosci Res.

      巻: 159 ページ: 47-51

    • DOI

      10.1016/j.neures.2020.03.014

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Loss of Parkin contributes to mitochondrial turnover and dopaminergic neuronal loss in aged mice.2020

    • 著者名/発表者名
      Noda S, Sato S, Fukuda T, Tada N, Uchiyama Y, Tanaka K, Hattori N.
    • 雑誌名

      Neurobiol Dis.

      巻: 136 ページ: 104717-104717

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2019.104717

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ueno SI, Oyama G, Kanai K, Hatano T, Shimo Y, Hattori N. A Retrospective Imaging Evaluation of Presynaptic Dopaminergic Degeneration in Multiple System Atrophy with Levodopa Induced Dyskinesia.2020

    • 著者名/発表者名
      Ueno SI, Oyama G, Kanai K, Hatano T, Shimo Y, Hattori N
    • 雑誌名

      Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y).

      巻: 10 号: 0 ページ: 6-6

    • DOI

      10.5334/tohm.58

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lipids: Key Players That Modulate -Synuclein Toxicity and Neurodegeneration in Parkinson’s Disease2020

    • 著者名/発表者名
      Akio Mori, Yuzuru Imai, Nobutaka Hattori
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 号: 9 ページ: 9-9

    • DOI

      10.3390/ijms21093301

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson’s disease2020

    • 著者名/発表者名
      Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, Okuzumi A, Noda S, Sato S, Satake W, Toda T, Li Y, Hino-Takai T, Kakuta S, Tsunemi T, Yoshino H, Nishioka K, Hattori T, Mizutani Y, Mutoh T, Yokochi F, et al.
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 143 号: 4 ページ: 1190-1205

    • DOI

      10.1093/brain/awaa064

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Aging-related motor function and dopaminergic neuronal loss in C57BL/6 mice.2020

    • 著者名/発表者名
      Noda S, Sato S, Fukuda T, Tada N, Hattori N.
    • 雑誌名

      Mol Brain.

      巻: 13 号: 1 ページ: 46-46

    • DOI

      10.1186/s13041-020-00585-6

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A metabolic profile of polyamines in parkinson disease: A promising biomarker2019

    • 著者名/発表者名
      Saiki Shinji、Sasazawa Yukiko、Fujimaki Motoki、Kamagata Koji、Kaga Naoko、Taka Hikari、Li Yuanzhe、Souma Sanae、Hatano Taku、Imamichi Yoko、Furuya Norihiko、Mori Akio、Oji Yutaka、Ueno Shin‐Ichi、Nojiri Shuko、Miura Yoshiki、Ueno Takashi、Funayama Manabu、Aoki Shigeki、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Annals of Neurology

      巻: 86 号: 2 ページ: 251-263

    • DOI

      10.1002/ana.25516

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Metabolomics‐based identification of metabolic alterations in PARK22019

    • 著者名/発表者名
      Okuzumi Ayami、Hatano Taku、Ueno Shin‐Ichi、Ogawa Takashi、Saiki Shinji、Mori Akio、Koinuma Takahiro、Oji Yutaka、Ishikawa Kei‐Ichi、Fujimaki Motoki、Sato Shigeto、Ramamoorthy Sivapriya、Mohney Robert P.、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Annals of Clinical and Translational Neurology

      巻: 6 号: 3 ページ: 525-536

    • DOI

      10.1002/acn3.724

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Plasma metabolite biomarkers for multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy2019

    • 著者名/発表者名
      Mori Akio、Ishikawa Kei-Ichi、Saiki Shinji、Hatano Taku、Oji Yutaka、Okuzumi Ayami、Fujimaki Motoki、Koinuma Takahiro、Ueno Shin-Ichi、Imamichi Yoko、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 14 号: 9 ページ: e0223113-e0223113

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0223113

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Parkinson's disease-associated iPLA2-VIA/PLA2G6 regulates neuronal functions and α-synuclein stability through membrane remodeling.2019

    • 著者名/発表者名
      Mori A, Hatano T, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Koinuma T, Meng H, Kubo SI, Spratt S, Cui C, Yamashita C, Miki Y, Yamamoto K, Hirabayashi T, Murakami M, Takahashi Y, Shindou H, Nonaka T, Hasegawa M, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A.

      巻: 116(41) 号: 41 ページ: 20689-20699

    • DOI

      10.1073/pnas.1902958116

    • NAID

      120007132272

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 脂質代謝異常とαシヌクレイン凝集Selective vulnerability of alpha-synuclein-related neurodegeneration -beyond proteinopathy and propagation(シンポジウム)2021

    • 著者名/発表者名
      波田野 琢、王子 悠、森 聡生、服部信孝
    • 学会等名
      第62回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Structure and propagation of aggregated proteins, Neuroscience Frontier Symposium(シンポジウム))2021

    • 著者名/発表者名
      奥住文美、波田野 琢、貫名信行、服部信孝
    • 学会等名
      第62回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] パーキンソン病とPhysical Activity Scale in the Elderlyとの関連についての検討(ポスター)2021

    • 著者名/発表者名
      若盛 亮、王子 悠、小川 崇、竹重遥香、上野真一、波田野 琢、服部信孝
    • 学会等名
      第62回日本神経学会学術大会、2021年5月20日、国立京都国際会館、京都
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Loss of CHCHD2 causes inclusion body formation and dopaminergic neuronal loss in aged mice(口演)2021

    • 著者名/発表者名
      佐藤栄人、野田幸子、天羽 拓、池田 彩、舩山 学、清水重臣、服部信孝
    • 学会等名
      第62回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Loss of CHCHD2 affects mitochondrial structure and dopaminergic neuronal loss in aged mice2020

    • 著者名/発表者名
      佐藤栄人、野田幸子、舩山 学、服部信孝
    • 学会等名
      第61回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] ATP13A2/PARK9 protects brains from a-synuclein propagation2020

    • 著者名/発表者名
      常深泰司、石黒雄太、鎧坂朝子、奥住文美、貫名信行、服部信孝
    • 学会等名
      第61回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Development of PD mouse models with alpha-synuclein injection for assessment of chemical efficacy2020

    • 著者名/発表者名
      石丸友博、斉木臣二、奥住文美、笹澤有紀子、福原武志、井本正哉、服部信孝
    • 学会等名
      第61回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] White matter alterations in Multiple System Atrophy-parkinsonian variant2020

    • 著者名/発表者名
      小川 崇、波田野 琢、竹重遙香、鎌形康司、Christina Andica、内田 航、濃沼崇博、中村亮太、岩室宏一、大山彦光、下 泰司、梅村 淳、伊藤賢伸、青木茂樹、服部信孝
    • 学会等名
      第61回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] パーキンソン病・PARK2患者におけるバイオマーカーとしての酸化型アルブミン.2019

    • 著者名/発表者名
      上野真一, 波田野琢, 奥住文美, 斉木臣二, 王子悠, 森聡生, 濃沼崇博, 藤巻基紀, 安川惠子, 矢冨裕, 池田均, 服部信孝.
    • 学会等名
      第13回パーキンソン病・運動障害学会コングレス
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Serum non-mercaptalbumin as a potential biomarker in Parkinson’s disease and related disorders2019

    • 著者名/発表者名
      Ueno SI, Hatano T, Okuzumi A, Saiki S, Oji Y, Mori A, Koinuma T, Fujimaki M, Takeshige-Amano H, Yasukawa K, Yatomi Y, Ikeda H, Hattori N.
    • 学会等名
      23rd International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders. Sep 22-26, Nice, France.
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Synaptic dysfunction in a Drosophila model of PARK142019

    • 著者名/発表者名
      Hatano T, Mori A, Inoshita T, Fukushima-Shiba K, Koinuma T, Yamashita C, Imai Y, Hattori N.
    • 学会等名
      23rd International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders. Sep 22-26, Nice, France.
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] The evaluation of exosomes as a biomarker of Parkinson’s disease2019

    • 著者名/発表者名
      Ishiguro Y, Tsunemi T, Yoroizaka A, Hattori N.
    • 学会等名
      23rd International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders. Sep 22-26, Nice, France.
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [図書] 順天堂大脳神経内科ではこうしている 最新 パーキンソン病診療【電子版付】2021

    • 著者名/発表者名
      服部信孝
    • 総ページ数
      224
    • 出版者
      日本医事新報社
    • ISBN
      9784784949502
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [図書] ウルトラ図解 パーキンソン病2020

    • 著者名/発表者名
      服部 信孝
    • 総ページ数
      160
    • 出版者
      株式会社法研
    • ISBN
      9784865136128
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [図書] 治療薬ハンドブック20202020

    • 著者名/発表者名
      髙久 史麿、堀 正二、菅野 健太郎、門脇 孝、乾 賢一、林 昌洋、服部信孝(パーキンソン病薬)
    • 総ページ数
      1586
    • 出版者
      じほう
    • ISBN
      9784840752282
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [図書] 大脳基底核の変性疾患、神経疾患、6 神経変性疾患、内科学書 Vol. 6 改訂第9版、神経疾患2019

    • 著者名/発表者名
      服部信孝
    • 総ページ数
      659
    • 出版者
      株式会社 中山書店
    • ISBN
      9784521747491
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会・シンポジウム開催] The 19th “Takamatsu” International Symposium for PD & MD ((IPDST)2020

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-07-04   更新日: 2023-01-30  

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