食欲促進性の求心性迷走神経の確立：食欲不振克服からフレイル・がん・うつ病態改善へ

• 研究課題/領域番号: 19K22611
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 株式会社関西メディカルネット(関西電力医学研究所)
• 研究代表者: 矢田 俊彦 株式会社関西メディカルネット(関西電力医学研究所), 統合生理学研究センター統合生理学研究部, 部長 (60166527)
• 研究分担者: 岩崎 有作 京都府立大学, 生命環境科学研究科, 教授 (60528420)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2020年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 食欲不振 / フレイル / 漢方薬 / 玉ねぎ / 弓状核 / 抗がん剤 / neuropeptide Y / グレリン / 人参養栄湯 / イソアリイン / 認知機能 / 不安 / 摂食 / Neuropeptide Y / 視床下部弓状核 / Caチャネル / 認知 / 抗ガン剤 / 求心性迷走神経 / がん / 食欲促進性求心性迷走神経 / 食材

研究開始時の研究の概要

食欲不振を成因または病態とする疾患に、うつ・ストレス性疾患、がん悪液質・抗がん剤投与、高齢者を中心としたサルコペニア・フレイルがある。食欲不振が改善すればこれらの病態は改善し、QOLが向上するが、有効な治療法はない。申請者は、食欲促進因子のグレリンと低血糖により活性化される求心性迷走神経細胞を観察し、新規の求心性迷走神経＜食欲促進＞サブクラスを想定した。本研究では、本サブクラスの活性化による食欲不振の改善を検証し、サルコペニア・フレイルの改善に繋がるかを検討する。さらに、＜食欲促進＞サブクラス神経細胞を活性化する分子群を探索し、選択的な活性化リガンド開発の基盤を得る。

研究成果の概要

食欲不振、フレイルを改善する物質と生体系の探索を目指した。漢方薬の人参養栄湯の投与は、抗ガン剤投与マウスの食欲不振を改善し、正常マウスの活動期の摂食を増加させた。人参養栄湯の求心性迷走神経への作用は弱かったが、食欲中枢の視床下部弓状核のNeuropeptide Y (NPY) 神経及びグレリン応答性神経を強力に活性化し、その作用はN型Ca2+チャネルを介した。人参養栄湯は、高齢マウスの認知機能改善、不安軽減、寿命延伸をもたらし、フレイル改善作用を示した。
玉ねぎ成分のイソアリインも、活動期の摂食を増加し、NPY神経及びグレリン応答性NPY神経を活性化した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高齢者、がん患者、抗がん剤の食欲不振、フレイルは現代社会の大きな問題であるが、有効な治療法がない。食欲不振、フレイルを改善する物質と生体系の探索を目指した。
漢方薬の人参養栄湯は、抗ガン剤投与マウスの食欲不振を改善し、高齢マウスの認知機能改善、不安軽減、寿命延伸をもたらし、フレイル改善作用を示した。人参養栄湯と玉ねぎ成分イソアリインは、正常マウスの活動期の摂食を増加させ、視床下部弓状核のNeuropeptide Y 神経及びグレリン応答性神経（食欲形成に中心的な役割を担う神経）を強力に活性化した。人参養栄湯の単独および食品併用による、食欲神経活性化と食欲不振・フレイル改善が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] D-Allulose cooperates with glucagon-like peptide-1 and activates proopiomelanocortin neurons in the arcuate nucleus and central injection inhibits feeding in micesecretion. (2023)
  • 著者名/発表者名: Rakhat Yermek, Lei Wang, Kentaro Kaneko, Wanxin Han, Yutaka Seino, Daisuke Yabe, Toshihiko Yada
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Status of ghrelin as an islet hormone and paracrine/autocrine regulator of insulin secretion (2022)
  • 著者名/発表者名: Dezaki Katsuya、Yada Toshihiko
  • 雑誌名: Peptides 巻: 148 ページ: 170681-170681
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2021.170681
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Onion component, isoalliin, stimulates feeding and activates the arcuate nucleus neuropeptide Y, ghrelin- and Ninjin’yoeito-responsive neurons. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Han W, Iwasaki Y, Yermek R, Sharp GW, Seino Y, Yada T.
  • 雑誌名: Neuropeptides 巻: 89 ページ: 102180-102180
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ninjin'yoeito targets distinct Ca2+ channels to activate ghrelin-responsive vs. unresponsive NPY neurons in the arcuate nucleus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Goswami Chayon, Dezaki Katsuya, Wang Lei, Inui Akio, Seino Yutaka, Yada Toshihiko
  • 雑誌名: Frontiers in Nutrition 巻: 7 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3389/fnut.2020.00104
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The liver-brain-gut neural arc maintains the Treg cell niche in the gut (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani T, Mikami Y, Nakamoto N, Suzuki T, Harada Y, Okabayashi K, Hagihara Y, Taniki N, Kohno K, Sibata S, Miyamoto K, Ishigame H, Chu Po-Sung, Sujino T, Suda W, Hattori M, Matsui M, Okada T, Okano H, Inoue M, Yada T, Kitagawa Y, Yoshimura A, Tanida M, Tsuda M, Iwasaki Y, Kanai T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 585 号: 7826 ページ: 591-596
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2425-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peripheral circadian rhythms in the liver and white adipose tissue of mice are attenuated by constant light and restored by time-restricted feeding (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamuro Daisuke、Takahashi Manabu、Nagashima Shuichi、Wakabayashi Tetsuji、Yamazaki Hisataka、Takei Akihito、Takei Shoko、Sakai Kent、Ebihara Ken、Iwasaki Yusaku、Yada Toshihiko、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 6 ページ: e0234439-e0234439
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0234439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lavender Oil Reduces Depressive Mood in Healthy Individuals and Enhances the Activity of Single Oxytocin Neurons of the Hypothalamus Isolated from Mice: A Preliminary Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogata Keizaburo、Ataka Koji、Suzuki Hajime、Yagi Takakazu、Okawa Ayumi、Fukumoto Takamasa、Zhang Boyang、Nakata Masanori、Yada Toshihiko、Asakawa Akihiro
  • 雑誌名: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 巻: 2020 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2020/5418586
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ninjin-yoeito activates ghrelin-responsive and unresponsive NPY neurons in the arcuate nucleus and counteracts cisplatin-induced anorexia (2019)
  • 著者名/発表者名: Goswami Chayon、Dezaki Katsuya、Wang Lei、Inui Akio、Seino Yutaka、Yada Toshihiko
  • 雑誌名: Neuropeptides 巻: - ページ: 58-64
  • DOI: 10.1016/j.npep.2019.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Islet β-cell-produced NUCB2/nesfatin-1 maintains insulin secretion and glycemia along with suppressing UCP-2 in β-cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yang Y, Zhang B, Nakata M, Nakae J, Mori M, Yada T.
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 69 号: 5 ページ: 733-739
  • DOI: 10.1007/s12576-019-00689-2
  • NAID: 40022006462
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Central Glucagon-like Peptide-1 Receptor Signaling via Brainstem Catecholamine Neurons Counteracts Hypertension in Spontaneously Hypertensive Rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsurada K, Nakata M, Saito T, Zhang B, Maejima Y, Nandi SS, Sharma NM, Patel KP, Kario K, Yada T
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 19 号: 1 ページ: 12986-12986
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49364-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relay of peripheral oxytocin to central oxytocin neurons via vagal afferents for regulating feeding. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Kumari P, Wang L, Hidema S, Nishimori K, Yada T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 519(3) 号: 3 ページ: 553-558
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nesfatin-1 ameliorates type-2 diabetes-associated reproductive dysfunction in male mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ranjan A, Choubey M, Yada T, Krishna A.
  • 雑誌名: J Endocrinol Invest. 巻: 43(4) 号: 4 ページ: 515-528
  • DOI: 10.1007/s40618-019-01136-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] NPYによる室傍核オキシトシン神経シナプス制御の機序と絶食後過食の仲介 (2021)
  • 著者名/発表者名: 王磊，須山成朝，矢田俊彦
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会/第38回日本肥満症治療学会学術集会
• [学会発表] Intestinal GLP-1 release by oral administration of rare sugar D-alluloseameliorates arrhythmic-overeating and obesity via vagal afferents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusaku Iwasaki and Toshihiko Yada
  • 学会等名: NIPS International Workshop “Sensing food/nutrient/environment toward integrative metabolic regulation
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] D-Allulose, a novel GLP-1 releaser, effectively and safely corrects hyperglycemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Yada
  • 学会等名: Rare Sugar Congress 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 希少糖D-アルロースによるGLP-1シグナリングと肥満・糖尿病の改善 (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦
  • 学会等名: かがわ糖質バイオフォーラム第11回シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 希少糖アルロースによる内因性GLP-1放出と肥満・糖尿病改善の特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] GLP-1 放出因子 D-アルロースとGLP-1受容体作動薬の血糖降下作用の相違 (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [図書] 標準生理学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦
  • 総ページ数: 1202
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260034296
• [図書] Diabetes Strategy (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦、岩﨑有作
  • 総ページ数: 100
  • 出版者: 株式会社先端医学社
• [図書] 生化学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦、岩﨑有作
  • 総ページ数: 140
  • 出版者: 公益社団法人 日本生化学会
• [図書] 内分泌・糖尿病・代謝内科 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩﨑有作、矢田俊彦
  • 総ページ数: 130
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] メディカル・サイエンス・ダイジェスト (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦、岩﨑有作
  • 総ページ数: 62
  • 出版者: ニューサイエンス社