ヒト膵がん幹細胞動態の生体「内外」ライブイメージング

• 研究課題/領域番号: 19K22619
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 膵臓 / 難治がん / がん / 癌

研究開始時の研究の概要

本研究では、独自の生体「内外」ヒト膵がん実験系を用い、がん幹細胞を頂点とするヒト膵がん組織の動態を可視化する。すなわち、充実したヒト膵がんオルガノイド・ライブラリーをもとに、細胞系譜解析と二光子顕微鏡により、膵がん幹細胞の動態を可視化する。また、ヒト膵がんxenograftにおける膵がん幹細胞動態を、独自のイメージング・ウィンドウ越しに解析する。最後に、生体「内外」モデルの双方で、膵がん幹細胞の選択的排除によるヒト膵がん組織の退縮動態を確認する。

研究成果の概要

本研究では、ヒト膵がん組織を用いた生体「内外」実験系を構築し、独自のイメージング・システムにより、DCLK1陽性ヒト膵がん幹細胞の動態を経時的に検討した。まず、ヒト膵がんオルガノイドを作成し、DCLK1-CreERTコンストラクトおよびCMV-LSL-tdTomatoレポーターコンストラクトを挿入した。これらオルガノイドおよびそこから作成したxenograftにおいて細胞系譜解析を行った。その結果、DCLK1陽性膵がん細胞がヒト膵がんにおいてもがん幹細胞としての性質を持つことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、難治がんの代表であるヒト膵がんの発育進展過程を独自の生体内外モデルで可視化する試みである。膵がんのバイオロジーと新規治療法を探索する過程で、「マウスからヒトへ」さらに「ヒトにおける実用化」を視野に入れた知見を獲得し、発展させる可能性を有する。またDCLK1陽性がん細胞は、膵がん以外のヒト消化器がんにひろく存在している。そのため、将来的により普遍性の高い「消化器がん幹細胞標的療法」という新しい治療コンセプトへの道を拓く挑戦性も備えた研究と思われた。

研究成果

• [国際共同研究] DKFZ and DKTK(ドイツ)
• [雑誌論文] The role of SWI/SNF chromatin remodeling complex in pancreatic cancer. *corresponding author (2021)
  • 著者名/発表者名: 2.Motoyuki Tsuda, Akihisa Fukuda, Munenori Kawai, Osamu Araki, Hiroshi Seno.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 2 ページ: 490-497
  • DOI: 10.1111/cas.14768
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Visualization of stem cell activity in pancreatic cancer expansion by direct lineage tracing with live imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Maruno Takahisa、Fukuda Akihisa、Goto Norihiro、Tsuda Motoyuki、Ikuta Kozo、Hiramatsu Yukiko、Ogawa Satoshi、Nakanishi Yuki、Yamaga Yuichi、Yoshioka Takuto、Takaori Kyoichi、Uemoto Shinji、Saur Dieter、Chiba Tsutomu、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: eLife 巻: 10 ページ: 1-24
  • DOI: 10.7554/elife.55117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Setdb1 inhibits p53-mediated apoptosis and is required for formation of pancreatic ductal adenocarcinomas in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: 6.Ogawa S, Fukuda A, Matsumoto Y, Hanyu Yu, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Goto N, Hiramatsu Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishii Y, Hussein S.M, Tsuruyama T, Takaori K, Uemotoio S, Seno H.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 159 号: 2 ページ: 682-696
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.04.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rb and p53 Execute Distinct Roles in the Development of Pancreatic Neuroendocrine Tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Yuki、Kodama Yuzo、Uza Norimitsu、Masuda Atsuhiro、Tatsuoka Hisato、Masui Toshihiko、Inagaki Nobuya、Uemoto Shinji、Chiba Tsutomu、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 17 ページ: 3620-3630
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-2232
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CXCR4 in tumor epithelial cells mediates desmoplastic reaction in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita, T., Kodama, Y., Shiokawa, M., Kuriyama, K., Marui, S., Kuwada, T., Sogabe, Y., Matsumori, T., Kakiuchi, N., Tomono, T., Mima, A., Ueda, T., Tsuda, M., Yamauchi, Y., Nishikawa, Y., Sakuma, Y., Ota, Y., Maruno, T., Uza, N., Nagasawa, T., Chiba, T., and Seno, H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 80 号: 19 ページ: 4058-4070
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-2745
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short educational video to improve the accuracy of colorectal polyp size estimation: Multicenter prospective study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Utsumi T, Horimatsu T, Nishikawa Y, Teramoto A, Hirata D, Iwatate M, Sano Y, Seno H.
  • 雑誌名: Dig Endosc 巻: 32 号: 7 ページ: 1074-1081
  • DOI: 10.1111/den.13638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes1 Is Essential in Proliferating Ductal Cell-Mediated Development of Intrahepatic Cholangiocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumori T, Kodama Y, Takai A, Shiokawa M, Nishikawa Y, Matsumoto T, Takeda H, Marui S, Okada H, Hirano T, Kuwada T, Sogabe Y, Kakiuchi N, Tomono T, Mima A, Morita T, Ueda T, Tsuda M, Yamauchi Y, Kuriyama K, Sakuma Y, Ota Y, Maruno T, Uza N, Marusawa H, Kageyama R, Chiba T, Seno H.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 23 ページ: 5305-5316
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-1161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial EP4 plays an essential role in maintaining homeostasis in colon. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Nakanishi Y, Yoshioka T, Yamaga Y, Masuda T, Fukunaga Y, Sono M, Yoshikawa T, Nagao M, Araki O, Ogawa S, Goto N, Hiramatsu Y, Breyer RM, Fukuda A, Seno H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 15244-15244
  • DOI: 10.1038/s41598-019-51639-2
  • NAID: 120006956728
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lineage tracing and targeting of IL17RB+ tuft cell-like human colorectal cancer stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Goto N, Fukuda A, Yamaga Y, Yoshikawa T, Maruno T, Maekawa H, Inamoto S, Kawada K, Sakai Y, Miyoshi H, Taketo MM, Chiba T, Seno H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 116 号: 26 ページ: 12996-13005
  • DOI: 10.1073/pnas.1900251116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hes1 plays an essential role in Kras-driven pancreatic tumorigenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Y、Kodama Y、Shiokawa M、Matsumori T、Marui S、Kuriyama K、Kuwada T、Sogabe Y、Kakiuchi N、Tomono T、Mima A、Morita T、Ueda T、Tsuda M、Yamauchi Y、Sakuma Y、Ota Y、Maruno T、Uza N、Uesugi M、Kageyama R、Chiba T、Seno H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press 号: 22 ページ: 4283-4296
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0718-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bmi1 marks gastric stem cells located in the isthmus in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka T, Fukuda A, Araki O, Ogawa S, Hanyu Y, Matsumoto Y, Yamaga Y, Nakanishi Y, Kawada K, Sakai Y, Chiba T, Seno H.
  • 雑誌名: J Pathol. 巻: 248 号: 2 ページ: 179-190
  • DOI: 10.1002/path.5244
  • 査読あり
• [学会発表] Bmi1 is required for pancreatic cancer formation through regulating PI3K/AKT pathway in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Makoto Sono, Akihisa Fukuda, Motoyuki Tsuda, Hiroshi Seno
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] KrasおよびWntシグナルは幽門腺型胆嚢腺腫BilINの形成に重要である (2020)
  • 著者名/発表者名: 長尾宗政、福田晃久、尾松万悠紀、並川実桜、薗誠、福永裕一、益田朋典、荒木理、吉川貴章、小川智、平松由紀子、津田喬之、丸野貴 久、中西祐貴、妹尾浩
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Brg1, a subunit of the SWI/SNF complex, is critical for growth and metastasis of pancreatic cancer cells in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Osamu Araki, Akihisa Fukuda, Motoyuki Tsuda, Hiroshi Seno
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Setdb1 deletion protects against formation of pancreatic ductal adenocarcinoma by inducing p53-mediated apoptosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ogawa, Akihisa Fukuda, Araki Osamu, Munemasa Nagao, Takaaki Yoshikawa, Yukiko Hiramatsu, Motoyuki Tsuda, Takahisa Maruno, Yuki Nakanishi, Hiroshi Seno
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Intestinal tumor stem cell specific ablation of Brg1 resulted in reduction of intestinal tumors with increased apoptosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Yoshikawa, Akihisa Fukuda, Hiroshi Seno
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] KrasおよびWntシグナルは幽門腺型胆嚢腺腫，幽門腺形質をもつBilINの形成に重要である (2020)
  • 著者名/発表者名: 長尾宗政、福田晃久、妹尾浩
  • 学会等名: 第28回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] SETDB1 IS REQUIRED FOR FORMATION OF PANCREATIC DUCTAL ADENOCARCINOMA BY INHIBITING APOPTOSIS THROUGH REGULATION OF P53 EXPRESSION. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ogawa, Akihisa Fukuda, Araki Osamu, Munemasa Nagao, Takaaki Yoshikawa, Yukiko Hiramatsu, Motoyuki Tsuda, Takahisa Maruno, Yuki Nakanishi, Hiroshi Seno
  • 学会等名: 51st Annual Meeting of the American Pancreatic Association
  • 国際学会
• [学会発表] The role of tuft cell-like tumor/cancer cells in intestinal tumors. (2019)
  • 著者名/発表者名: 妹尾浩、後藤規弘、福田晃久
  • 学会等名: 第78回日本癌学会総会
  • 招待講演
• [備考] 京都大学消化器内科ホームページ
  • URL: https://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~gastro/