血管透過性を抑制するマスト細胞の新たな機能の解明

• 研究課題/領域番号: 19K22634
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 倉島 洋介 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (30729372)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2019年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: マスト細胞 / 線維芽細胞 / 血管内皮細胞 / 接触性皮膚炎 / 血管透過性 / 炎症 / 組織特異性

研究開始時の研究の概要

皮膚の真皮には、他の組織に比べ非常に多くのマスト細胞が分布している。マスト細胞は、アレルギーや炎症に関わる免疫細胞であり、周辺には線維芽細胞、周皮細胞、神経細胞等の非血球系細胞が分布する。我々は、皮膚組織中のマスト細胞に強く発現しているPaired immunoglobulin like type2 receptor α（PILRα）と呼ばれる受容体を見出しており、この受容体が機能することで皮膚炎がが抑えられるという予備的知見を得ている。そこで、本研究では、PILR αの誘導機序並びに作用機序を明らかにし、皮膚組織特異的にプログラムされている炎症制御機構の全容を明らかにする。

研究成果の概要

我々は各組織のマスト細胞に特異的に発現している遺伝子を網羅的に解析したところ、ペア型レセプターの一つで免疫受容体抑制性チロシンモチーフを有する受容体が皮膚組織中のマスト細胞で高く発現していることを見出した。そこで、本研究では皮膚マスト細胞に発現するペア型レセプターの機能について明らかにする目的で、ペア型レセプターの発現誘導機構と機能解析を進めた。その結果、当該ペア型レセプターを介したマスト細胞と線維芽細胞及び血管内皮細胞との相互作用は、マウス細胞のキマーゼの発現を調整していることが示された。以上から、皮膚組織において血管透過性を制御するマスト細胞機能調整機構の一端が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

皮膚マスト細胞に発現するペア型レセプターを介した線維芽細胞及び血管内皮細胞との相互作用は、マスト細胞のキマーゼの発現を制御していることが示され、ペア型レセプターが欠損すると皮膚炎が重症化することが明らかとなった。つまり、本研究から得られた新たなペア型レセプターの機能を標的とすることは、治療抵抗性の慢性特発性蕁麻疹、抗ヒスタミン薬抵抗性のコリン性蕁麻疹や接触性皮膚炎の新たな創薬起点となる応用性が期待される。さらに、他の組織で発症する炎症性疾患に対しても「血管透過性の抑制を介した新たな病態制御法」という革新的な治療戦略を打ちたてることができ、新視点からのヒト疾患治療の架け橋となる可能性を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic glycoprotein 2 is a first line of defense for mucosal protection in intestinal inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Yosuke、Kigoshi Takaaki、Murasaki Sayuri、Arai Fujimi、Shimada Kaoru、Seki Natsumi、Kim Yun-Gi、Hase Koji、Ohno Hiroshi、Kawano Kazuya、Ashida Hiroshi、Suzuki Toshihiko、Morimoto Masako、Saito Yukari、Sasou Ai、Goda Yuki、Yuki Yoshikazu、Inagaki Yutaka、Iijima Hideki、Suda Wataru、Hattori Masahira
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1067-1067
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21277-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Orally desensitized mast cells form a regulatory network with Treg cells for the control of food allergy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takasato Y, Kurashima Y, Kiuchi M, Hirahara K, Murasaki S, Arai F, Izawa K, Kaitani A, Shimada k, Saito Y, Toyoshima S, Nakamura M, Fujisawa K, Okayama Y, Kunisawa J, Kubo M, Takemura N, Uematsu S, Akira S, Kitaura J, Takahashi T, Nakayama T, Kiyono H
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: 14 号: 3 ページ: 640-651
  • DOI: 10.1038/s41385-020-00358-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stratified layer analysis reveals intrinsic leptin stimulates cryptal mesenchymal cells for controlling mucosal inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Seiichi、Kurashima Yosuke、Murasaki Sayuri、Morimoto Masako、Arai Fujimi、Saito Yukari、Katayama Nana、Kim Dayoung、Inagaki Yutaka、Kudo Takahiro、Ernst Peter B.、Shimizu Toshiaki、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 18351-18351
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75186-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A role for the CCR5?CCL5 interaction in the preferential migration of HSV-2-specific effector cells to the vaginal mucosa upon nasal immunization (2019)
  • 著者名/発表者名: Joo Sunyi、Suwanto Aldina、Sato Ayuko、Nakahashi-Ouchida Rika、Mori Hiromi、Uchida Yohei、Sato Shintaro、Kurashima Yosuke、Yuki Yoshikazu、Fujihashi Kohtaro、Kawaguchi Yasushi、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 12 号: 6 ページ: 1391-1403
  • DOI: 10.1038/s41385-019-0203-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mast cells play role in wound healing through the ZnT2/GPR39/IL-6 axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida K, Hasegawa A, Yamasaki S, Uchida R, Ohashi W, Kurashima Y, Kunisawa J, Kimura S, Iwanaga T, Watarai H, Hase K, Ogura H, Nakayama M, Kashiwakura J, Okayama Y, Kubo M, Ohara O, Kiyono H, Koseki H, Murakami M, Hirano T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 10842-10842
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47132-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct Roles for Peyer’s Patch B Cells for Induction of Antigen-specific IgA Antibody Responses in Mice Administered Oral Recombinant Salmonella (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashizume-Takizawa Tomomi、Shibata Naoko、Kurashima Yosuke、Kiyono Hiroshi、Kurita-Ochiai Tomoko、Fujihashi Kohtaro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 8 ページ: 531-541
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intrinsic Control of Surface Immune and Epithelial Homeostasis by Tissue-Resident Gut Stromal Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Yosuke、Tokuhara Daisuke、Kamioka Mariko、Inagaki Yutaka、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 01281-01281
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01281
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pancreatic-Gut Axis for the Mucosal Protection (2021)
  • 著者名/発表者名: 倉島 洋介
  • 学会等名: Joint Seminar of ‘Chiba University Tenure Track Seminar Program and International Research and Development Center for Mucosal Vaccines (IMSUT) Vaccine Center Seimnar’
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌の制御を担う新たな「膵臓」の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 倉島 洋介, 清野 宏
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会
  • 招待講演
• [学会発表] Bringing mucosal mast cells over to our side to overcome allergy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kurashima
  • 学会等名: World Allergy Congress (WAC) 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Elucidation of novel pathways in the mucosal protection in the gut (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kurashima
  • 学会等名: CU-UCSD Center for Mucosal Immunology, Allergy and Vaccine Development Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel roles of accessory digestive organ in mucosal protection (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kurashima
  • 学会等名: JSPS-Crick Symposium on Gut Circuits
  • 国際学会 / 招待講演