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オートファジー制御分子による核内受容体の新規調節メカニズムの全容解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K22643
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
研究機関帝京大学

研究代表者

柴田 茂  帝京大学, 医学部, 教授 (60508068)

研究分担者 岡崎 具樹  帝京大学, 医学部, 教授 (60203973)
藤垣 嘉秀  帝京大学, 医学部, 教授 (20283351)
石澤 健一  帝京大学, 医学部, 講師 (10772684)
諏佐 崇生  帝京大学, 医学部, 助教 (20445852)
研究期間 (年度) 2019-06-28 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
キーワードミネラルコルチコイド受容体 / pendrin / 食塩感受性 / ビタミンD受容体 / 翻訳後修飾 / ステロイド受容体 / リガンド / 局所制御
研究開始時の研究の概要

核内受容体はリガンド依存性転写因子であり、リガンドと核内受容体との結合はシグナル活性化の分子スイッチとみなすことができる。申請者らはこれまでの研究で、ステロイド受容体であるミネラロコルチコイド受容体(MR)の新たな調節機構として、リガンド結合領域のリン酸化がリガンド結合能を制御するという新たなメカニズムを報告した。また、キナーゼ・ライブラリーを用いたスクリーニングアッセイにて、ULKがMRのリン酸化を担う可能性を明らかにしている。本研究では、MRリン酸化の意義および制御メカニズムについて詳細に解析し、核内受容体調節における意義を解明することを目指す。

研究成果の概要

核内受容体は多面的な働きを有しており、その作用は状況依存的に調節されている。この研究では体液量と組成の維持に中心的な役割を果たすMRの作用の解明を目指し研究を行った。基礎的検討からCl/HCO3交換輸送体pendrinがMRの働きを修飾することが明らかとなっており、尿検体を用いてpendrinの臨床的意義を検討した結果、二次性高血圧である原発性アルドステロン症の病態にpendrinが関与することが明らかになった。また腎尿細管に高発現するビタミンD受容体が25D3によっても活性化されうること、MR調節と類似の機構が他のステロイド受容体でも存在する可能性なども明らかとなりつつある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ミネラルコルチコイド受容体(MR)は腎臓において食塩の再吸収とカリウム排泄のバランスを調節しており、体液のイオン組成や食事の変化に対応して尿細管の働きを柔軟に変化させている。これまでの基礎的・臨床的検討から、Cl/HOC3交換輸送体pendrinの変化がMRの電解質調節作用のスイッチングに関わるキーイベントの一つであることが示されており、食生活習慣と健康の密接な関わり、なかでも食塩による血圧上昇 (食塩感受性高血圧) やカリウム摂取による心血管保護作用の分子基盤が明らかとなってきている。またMRと同様に腎尿細管に高発現するビタミンD受容体の活性化機構について新知見が得られている。

報告書

(3件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 4件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Role of the ubiquitin proteasome system in the regulation of blood pressure: A review2020

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki Osamu、Hirohama Daigoro、Ishizawa Kenichi、Shibata Shigeru
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 号: 15 ページ: 1

    • DOI

      10.3390/ijms21155358

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 25(OH)D<sub>3</sub> stimulates the expression of vitamin D target genes in renal tubular cells when Cyp27b1 is abrogated2020

    • 著者名/発表者名
      Kikuyama T, Susa T, Tamamori-Adachi M, Iizuka M, Akimoto M, Okinaga H, Fujigaki Y, Uchida S, Shibata S, Okazaki T.
    • 雑誌名

      J Steroid Biochem Mol Biol .

      巻: 199 ページ: 105593-105593

    • DOI

      10.1016/j.jsbmb.2020.105593

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Upregulation of renal Na–K–2Cl cotransporter 2 in obese diabetes mellitus via a vasopressin receptor 2-dependent pathway2020

    • 著者名/発表者名
      Sakai Kazuhiro、Yamazaki Osamu、Ishizawa Kenichi、Tamura Yoshifuru、Wang Qin、Ueno Masaki、Hayama Yuto、Fujigaki Yoshihide、Shibata Shigeru
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 524 号: 3 ページ: 710

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.01.142

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cardio-renal protective effect of the xanthine oxidase inhibitor febuxostat in the 5/6 nephrectomy model with hyperuricemia2020

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Omizo, Yoshifuru Tamura, Chikayuki Morimoto, Masaki Ueno, Yuto Hayama, Emiko Kuribayashi-Okuma, Shunya Uchida, and Shigeru Shibata
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: -

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 原発性アルドステロン症におけるCl/HCO3輸送体pendrinの検討2021

    • 著者名/発表者名
      落合文佳、栗林恵美子、石澤健一、浅川信一郎、広浜大五郎、奈倉倫人、新井繁幸、山崎 修、田村好古、藤垣嘉秀、柴田 茂
    • 学会等名
      日本腎臓学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Pre- and post-treatment analysis of pendrin in the urinary exosome in primary aldosteronism2020

    • 著者名/発表者名
      Fumika Ochiai, Emiko Kuribayashi-Okuma, Kenichi Ishizawa, Yuya Tsurutani, Tetsuo Nishikawa, Shigeru Shibata
    • 学会等名
      AHA Hypertension
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] MR拮抗薬と高血圧関連疾患2020

    • 著者名/発表者名
      柴田 茂
    • 学会等名
      2020年日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 25(OH)D3 alone stimulates expression of 1,25(OH)2D3-responsive genes, Calbindin-D9K and Megalin, in mpkDCT cells where Cyp27b1 gene was deleted by CRISPR-Cas92019

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Kikuyama, Takao Susa, Mimi Tamamori-Adachi, Masayoshi Iizuka, Shunya Uchida, Tomoki Okazaki, Shigeru Shibata
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Role of vasopressin V2 receptor signaling in NKCC2 regulation in diabetes mellitus・American Society of Nephrology Kidney Week 20192019

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Sakai, Osamu Yamazaki, Kenichi Ishizawa, Yoshikazu Nemoto, Shinichiro Asakawa, Michito Nagura, Shigeyuki Arai, Yoshifuru Tamura, Yoshihide Fujigaki, Shigeru Shibata
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Disturbed phosphate metabolism facilitates kidney damage in Dahl salt-sensitive hypertensive rats2019

    • 著者名/発表者名
      Qin Wang, Kenichi Ishizawa, Yoshikazu Nemoto, Yutaka Miura, Jinping Li, Makoto Kuro-o, Shigeru Shibata
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 尿細管の機能を統合的に理解する ~基礎から最新の知見まで~2019

    • 著者名/発表者名
      柴田 茂
    • 学会等名
      2019年日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2019-07-04   更新日: 2022-01-27  

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