粘膜組織免疫応答を応用した新規抗酸菌免疫療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K22645
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
• 研究代表者: 飯島 則文 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト, サブプロジェクトリーダー (40612552)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 粘膜免疫増強 / 粘膜免疫 / 末梢組織免疫増強 / 組織局在型メモリー T 細胞

研究開始時の研究の概要

結核菌感染は肺組織に潜伏感染を起こすことによって長期間生存することになる。最も致命的なのは、結核菌が再活性化した患者に適切な治療を施さない場合である。抗結核薬は、長期間投与することにより結核菌を駆逐することが可能であるが、多剤耐性結核菌などに対しては、効果を発揮しない例が増加している。そこで、申請者が先の研究で発見した、長期間粘膜組織で病原体防御能を維持できるメモリーリンパ球クラスターを応用して、これまでにない新しい抗酸菌治療法の基盤となる研究計画を提案する。

研究成果の概要

結核菌やらい菌などの抗酸菌は、免疫担当細胞であるマクロファージで寄生・繁殖することができるため、病原性が高く長期間にわたって生体内に生存することができる。そのため、既存の抗酸菌薬で治療できない場合は抗酸菌の増殖抑制制御が不能となり、生命が脅かされることになる。そこで、抗酸菌薬が効果を発揮しない多剤耐性抗酸菌に対して、化学療法では不可能である感染部位の免疫増強効果を期待する新しい免疫療法の基盤となる研究計画を提案する。本研究計画から、多剤耐性結核菌のパンデミックなどに備えた、これまでにない抗酸菌に対する新しい免疫療法の基盤が構築できると確信している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗酸菌の一つである結核菌は世界10大死因の一つに数えられ、2016年には世界中で1,040万人が結核に罹患し、170万人が結核で死亡している。抗結核薬を長期間投与することにより、結核菌を駆逐することが可能であるが、多剤耐性結核菌(MDR) や広範囲薬剤耐性結核菌(XDR)に対しては、効果を発揮しない例が増加している。最も致命的なのは、すべての抗結核薬に耐性の結核菌の将来的な蔓延である。
本研究では、耐性菌を生み出す化学療法ではなく、粘膜組織の免疫増強効果を目的とした免疫療法のプラットフォームの構築を検討することで、今後の多剤耐性菌にも対処できる治療方法の新しい方向性を示すことに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Prostaglandin in the ventromedial hypothalamus regulates peripheral glucose metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: LeeML, Matsunaga H, Sugiura Y, Hayasaka T, Yamamoto I, Imoto D, SuematsuM, Iijima N, Kimura K, Diano S, Toda C.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: Not determined 号: 1 ページ: 2330-2330
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22431-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of prodynorphin neurons in the dorsomedial hypothalamus inhibits food intake and promotes positive valence (2020)
  • 著者名/発表者名: Imoto D, Yamamoto I, Matsunaga H, Yonekura T, Lee ML, Kato KX, Yamasaki T, Otsuguro K, Horiuchi M, Iijima N, Kimura K, Toda C.
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: 0 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1101/2020.07.02.183780
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin in the ventromedial hypothalamus regulates peripheral glucose metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: LeeML, Matsunaga H, Sugiura Y, Hayasaka T, Yamamoto I, Imoto D, SuematsuM, Iijima N, Kimura K, Diano S, Toda C.
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: 0 ページ: 1-40
  • DOI: 10.1101/2020.05.18.056374
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Memory Lymphocyte Clusters in Genital Immunity: Role of Tissue-Resident Memory T Cells (TRM). (2020)
  • 著者名/発表者名: Iijima N
  • 雑誌名: Current Topics in Microbiology and Immunology 巻: 426 ページ: 83-117
  • DOI: 10.1007/82_2020_213
  • ISBN: 9783030517465, 9783030517472
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effector TH17 Cells Give Rise to Long-Lived TRM Cells that Are Essential for an Immediate Response against Bacterial Infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Amezcua Vesely MC, Pallis P, Bielecki P, Low JS, Zhao J, Harman CCD, Kroehling L, Jackson R, Bailis W, Licona-Limon P, Xu H, Iijima N, Pillai PS, Kaplan DH, Weaver CT, Kluger Y, Kowalczyk MS, Iwasaki A, Pereira JP, Esplugues E, Gagliani N, Flavell RA.
  • 雑誌名: Cell 巻: 178 号: 5 ページ: 1176-1188
  • DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Migrant memory B cells secrete luminal antibody in the vagina. (2019)
  • 著者名/発表者名: 2)Oh JE*, Iijima N*, Song E, Lu P, Klein J, Jiang R, Kleinstein SH, Iwasaki A (* equally contributed).
  • 雑誌名: Nature 巻: 571 号: 7763 ページ: 122-126
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1285-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid quantification of NETs in vitro and in whole blood samples by imaging flow cytometry (2019)
  • 著者名/発表者名: Lelliott PM, Momota M, Lee MSJ, Kuroda E, Iijima N, Ishii KJ, Coban C.
  • 雑誌名: Cytometry A 巻: .. 号: 5 ページ: 565-578
  • DOI: 10.1002/cyto.a.23767
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 粘膜ウィルス感染に対する末梢組織生体防御機構の解明に取り組んで (2019)
  • 著者名/発表者名: 10)飯島則文
  • 雑誌名: The Japanese Journal of Antibiotics 巻: 72 ページ: 25-30
  • NAID: 40021853607
• [学会発表] 生殖器粘膜ウィルス感染に対する末梢組織免疫制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 飯島則文
  • 学会等名: 第 92 回 日本細菌学会総会 シンポジウム3 生体フロントラインバリアの破綻と感染症
  • 招待講演
• [学会発表] Migrant memory B cells secrete luminal antibody in the vagina (2019)
  • 著者名/発表者名: Norifumi Iijima
  • 学会等名: The 18th Awaji International Forum on Infection and Immunity 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 組織局在型メモリー T 細胞に着目した潜伏感染ウィルスの再活性化機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 飯島則文
  • 学会等名: -PRIDE 研究成果発表会 重症・難治性感染症の理解と予防・治療法の開発に向けて～若手研究者たちの挑戦～
  • 招待講演
• [学会発表] Peripheral immune control of latent virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Norifumi Iijima
  • 学会等名: 大阪大学免疫学フロンティア研究センター IFReC セミナー
  • 招待講演