難治性食道癌に有効なCAR-T療法のための最適なT細胞選択

• 研究課題/領域番号: 19K22655
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 影山 愼一 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (80194695)
• 研究分担者: 宮原 慶裕 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座教授 (10582083) ; 加藤 琢磨 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (60224515)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2020年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2019年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 食道癌 / がん免疫療法 / T細胞治療 / 遺伝子改変T細胞輸注療法 / CAR-T療法 / TCR遺伝子導入T細胞 / CAR-T細胞 / MAGE-A4

研究開始時の研究の概要

固形腫瘍（食道癌）に有効なMAGE-A4新規CAR-T療法に用いるT細胞の最適な調製法、選択法、複合的治療（T細胞の代謝改善薬との併用）のためのrationale構築とin vivoモデルによるPOC取得をする。

研究成果の概要

難治性食道癌に有用なCAR-T療法を開発するために、臨床試験で細胞輸注されたTCR遺伝子導入T細胞（TCR-T）のフェノタイプ解析、免疫機能解析、トランスクリプトーム解析（糖代謝・脂肪代謝関連遺伝子発現解析を含む）を網羅的に行い、臨床試験におけるin vivo持続性、臨床効果に関連する因子を探索した。
サイトカイン放出症候群（CRS）病態にはTCR-T輸注後の宿主由来のサイトカインが関与し、輸注TCR-T（製造T細胞）の分化形質が有意に関係していた。また、輸注後のTCR-T形質(CD39, CD244)と臨床反応が関与することが推察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

転移再発食道癌に対する有効な治療手段がないのが現状であるが、近年免疫療法への期待が高い。本研究はT細胞療法の基盤研究であり、新しいCAR-T細胞療法の臨床開発のための基盤研究である。CAR-T細胞療法ではサイトカイン放出症候群を避けながら有効性を向上させることが重要であり、本研究では臨床反応に関連する因子が特定された。

研究成果

• [雑誌論文] Safety and antibody immune response of CHP-NY-ESO-1 vaccine combined with poly-ICLC in advanced or recurrent esophageal cancer patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Kageyama S, Miyahara Y, Okayama T, Kokura S, Wang L, Sato E, Yagita H, Itoh Y, Shiku H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: Online ahead of print 号: 11 ページ: 3081-3091
  • DOI: 10.1007/s00262-021-02892-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAGE-A4, NY-ESO-1 and SAGE mRNA expression rates and co-expression relationships in solid tumours (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Mikiya、Kageyama Shinichi、Miyahara Yoshihiro、Ishikawa Takeshi、Ueda Shugo、Soga Norihito、Naota Hiroaki、Mukai Katsumi、Harada Naozumi、Ikeda Hiroaki、Shiku Hiroshi
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 号: 1 ページ: 606-606
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07098-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First-in-human phase I clinical trial of the NY-ESO-1 protein cancer vaccine with NOD2 and TLR9 stimulants in patients with NY-ESO-1-expressing refractory solid tumors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Tono Y, Miyahara Y, Muraoka D, Harada N, Kageyama S, Sasaki T, Hori Y, Soga N, Uchida K, Shiraishi T, Sato E, Kanda H, Mizuno T, Webster GA, Ikeda H, Katayama N, Sugimura Y, Shiku H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 69 号: 4 ページ: 663-675
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02483-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunohistochemical expression and clinicopathological assessment of the cancer testis antigens NY-ESO-1 and MAGE-A4 in high-grade soft-tissue sarcoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakimoto T, Matsumine A, Kageyama S, Asanuma K, Matsubara T, Nakamura T, Iino T, Ikeda H, Shiku H, Sudo A
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 17 ページ: 3937-3943
  • DOI: 10.3892/ol.2019.10044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TCR gene-transduced T-cell therapy for sarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: 影山愼一
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演