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膜小胞分泌に基づいた骨細胞による骨質維持機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 19K22676
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
研究機関東京大学

研究代表者

池淵 祐樹  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20645725)

研究期間 (年度) 2019-06-28 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
キーワード骨細胞 / 細胞外膜小胞 / アポトーシス小体 / 細胞老化 / 破骨細胞
研究開始時の研究の概要

本研究は、力学的負荷を受けた骨組織では骨細胞のアポトーシスが誘導され、周辺での速やかな骨吸収および骨形成の連関が生じること、また薬剤や遺伝子改変によりアポトーシスを抑制した場合には骨の脆弱性が悪化することに着目し、細胞外膜小胞、特にアポトーシス小体が周辺の細胞へと情報伝達を行うという、新たな生理機能を有すると想定した非常に挑戦的な研究である。骨細胞を用いたin vitro解析、またマウスin vivoでの膜小胞の可視化や種々の骨代謝バランスとの関係性を検証することで、骨細胞が骨リモデリングを制御する分子機構の一端を明らかにし、骨代謝の恒常性維持機構の全容解明に大きく貢献することが期待される。

研究成果の概要

マウス骨細胞様IDG-SW3、MLO-Y4細胞に関して、種々の培養条件下でのRANKLの発現量プロファイルを検証した。その結果、IDG-SW3を通常の酸素濃度20%で培養すると細胞老化の複数の指標が上昇し、さらに、培養上清中へのRANKL分泌量が増加することが確認された。RANKLは膜小胞を豊富に含む分画に認められ、細胞老化の結果として膜小胞分泌が変化し、RANKL搭載膜小胞が破骨細胞形成を制御している可能性が考えられた。また、MLO-Y4細胞では、アポトーシスと共に放出されるATPがRANKLの誘導作用を示すことも確認され、これら複合的な作用機構の解析のため、遺伝子改変マウスを作出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨代謝回転の起点となる破骨細胞形成が、時間的・空間的にどの様に制御されているのかは未解明な点が多い。本研究から、高酸素濃度への暴露による細胞老化誘導と、アポトーシスに伴うATP放出という2つの異なるメカニズムで、破骨細胞形成の中心因子であるRANKLの発現制御が行われる可能性が見出された。これは、骨代謝回転の全体像を理解する上で重要な知見を得られたと考えている。さらに、これら骨細胞からのRANKL提示は細胞外膜小胞に搭載されて起こりうることも示唆され、将来的に、これらを標的とした抗体分子の投与によって骨代謝回転の制御が可能になることを期待している。

報告書

(3件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] RANKL as a key figure in bridging between the bone and immune system: Its physiological functions and potential as a pharmacological target2021

    • 著者名/発表者名
      Honma Masashi、Ikebuchi Yuki、Suzuki Hiroshi
    • 雑誌名

      Pharmacology & Therapeutics

      巻: 218 ページ: 107682-107682

    • DOI

      10.1016/j.pharmthera.2020.107682

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanisms of RANKL delivery to the osteoclast precursor cell surface2020

    • 著者名/発表者名
      Honma Masashi、Ikebuchi Yuki、Suzuki Hiroshi
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Metabolism

      巻: 39 号: 1 ページ: 27-33

    • DOI

      10.1007/s00774-020-01157-3

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] RANKL逆シグナルによる骨代謝制御2019

    • 著者名/発表者名
      本間雅、池淵祐樹、鈴木洋史
    • 雑誌名

      生化学

      巻: 91 ページ: 529-532

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] カップリング・シグナル受容分子としてのRANKL2019

    • 著者名/発表者名
      本間雅、池淵祐樹、鈴木洋史
    • 雑誌名

      THE BONE

      巻: 33 ページ: 57-61

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 骨吸収と骨形成のカップリングにおけるRANKL逆シグナルの関与2019

    • 著者名/発表者名
      本間雅、池淵祐樹、鈴木洋史
    • 雑誌名

      臨床免疫・アレルギー科

      巻: 71 ページ: 608-614

    • NAID

      40021933906

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 骨形成・吸収におけるRANKリガンドシグナルの新たな役割2019

    • 著者名/発表者名
      池淵祐樹、本間雅、鈴木洋史
    • 雑誌名

      血液内科

      巻: 79 ページ: 100-105

    • NAID

      40021979045

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] RANKL逆シグナル経路を標的とした新たな創薬の可能性2019

    • 著者名/発表者名
      本間雅、池淵祐樹、鈴木洋史
    • 雑誌名

      BIO Clinica

      巻: 34 ページ: 773-777

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] RANK-RANKLによる骨代謝制御機構の解析と新たな骨粗鬆症治療薬の可能性2020

    • 著者名/発表者名
      池淵祐樹
    • 学会等名
      埼玉医科大学 卒後教育委員会後援学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Develoment of a novel biologic agent for treating RA2019

    • 著者名/発表者名
      Honma M., Kurata R., Ikebuchi Y., Kariya Y., Suzuki H.
    • 学会等名
      European Calcified Tissue Society Congress 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 骨吸収と骨形成のカップリングにおけるRANKL逆シグナルの寄与2019

    • 著者名/発表者名
      池淵祐樹
    • 学会等名
      第5回日本骨免疫学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] RANK-RANKLを介したカップリング制御機構と新たな創薬の可能性2019

    • 著者名/発表者名
      池淵祐樹
    • 学会等名
      第37回日本骨代謝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [備考] 東京大学医学部附属病院薬剤部試験研究室/臨床薬物動態学教室

    • URL

      https://plaza.umin.ac.jp/~todaiyak/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2019-07-04   更新日: 2022-01-27  

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