拍動流等によるくも膜細胞の造血能誘導における分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K22679
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 和田 洋一郎 東京大学, アイソトープ総合センター, 教授 (10322033)
• 研究分担者: 和田 裕美 東京大学, アイソトープ総合センター, 特任研究員 (60645042) ; 中戸 隆一郎 東京大学, 定量生命科学研究所, 講師 (60583044) ; 中田 庸一 東京大学, アイソトープ総合センター, 特任助教 (40584793)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: くも膜 / シェアストレス / エピゲノム / 幹細胞

研究開始時の研究の概要

脳血管は外膜や栄養血管を欠き、平滑筋層外側にくも膜細胞がクモの巣のように位置して血管を取囲み支える。くも膜組織が脳血管システム維持に担う役割、病的環境下での内皮細胞への分化とTGFbeta経路の関与を報告してきた。くも膜における造血能という別の分化経路に着目するに至り、拍動流刺激による造血能関連遺伝子群の誘導を確認した。本研究は力学的刺激を中心とする分化誘導環境下でこの誘導メカニズムの解明を目指す。多能性分化能を有するヒトくも膜細胞の生理的機能に関する理解を深めることにより、培養くも膜細胞移植による脳血管障害の機能予後改善や、体外造血といった臨床応用の可能性に挑戦する。

研究成果の概要

初代培養したラットクモ膜細胞を致死的放射線被ばくしたラットに静脈投与した結果、全例が1年以上生存し、くも膜組織における造血能の可能性が示唆されたことから、ヒト初代培養クモ膜細胞を用い、混合培養装置下に拍動流刺激を加えたところ、造血能関連遺伝子群が誘導された。この結果を踏まえ、力学的刺激を中心とした分化誘導環境下での分子メカニズムを解明するための実験系を確立した。この実験系で得られたヒト培養くも膜細胞のトランスクリプトームデータによる統合的オミックス解析によって、内皮からの血球分化で報告されている一連の分化遺伝子群の誘導が確認され、転写カスケードの同定に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳血管システムにおけるくも膜細胞の役割において、血管系細胞との相互作用及び内皮細胞への分化能を示唆する所見に加え、本研究では造血能を有する可能性が示された。
こうしたくも膜細胞の多分化能によって、脳血管システムを超えた全身の恒常性維持に関与していることが明らかになれば、頭蓋内外における造血システムの解明及び治療法開発に向けた応用を目指すことが可能となる。また、培養くも膜細胞の臨床応用は、iPS細胞等とは異なる生体の自己修復能の応用技術の開発という意味で、今後の再生医療における新たな一領域の開拓という意義があると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of Sympathetic Signaling in Macrophages Blocks Systemic Inflammation and Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Inoue T, Nakamura Y, Fukaya D, Uni R, Wu CH, Fujii R, Peerapanyasut W, Taguchi A, Kohro T, Yamada S, Katagiri M, Ko T, Nomura S, Nakanishi Ozeki A, Susaki EA, Ueda HR, Akimitsu N, Wada Y, Komuro I, Nangaku M, Inagi R.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: - 号: 7 ページ: 1599-1615
  • DOI: 10.1681/asn.2020121723
  • NAID: 120007174517
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PERK inhibition attenuates vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension caused by BMPR2 mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takashi、Higashijima Yoshiki、Kanki Yasuharu、Nakaki Ryo、Kawamura Takeshi、Urade Yoshihiro、Wada Youichiro
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 14 号: 667
  • DOI: 10.1126/scisignal.abb3616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PERK participates in cardiac valve development via fatty acid oxidation and endocardial-mesenchymal transformation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takashi、Maruyama Kazuaki、Kawamura Takeshi、Urade Yoshihiro、Wada Youichiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 20094-20094
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77199-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysine demethylase 7a regulates murine anterior-posterior development by modulating the transcription of Hox gene cluster (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Yoshiki、Nagai Nao、Yamamoto Masamichi、Kitazawa Taro、Kawamura Yumiko K.、Taguchi Akashi、Nakada Natsuko、Nangaku Masaomi、Furukawa Tetsushi、Aburatani Hiroyuki、Kurihara Hiroki、Wada Youichiro、Kanki Yasuharu
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 725-725
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01456-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PERK-Mediated Suppression of microRNAs by Sildenafil Improves Mitochondrial Dysfunction in Heart Failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takashi、Taguchi Akashi、Higashijima Yoshiki、Takubo Naoko、Kanki Yasuharu、Urade Yoshihiro、Wada Youichiro
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 8 ページ: 101410-101410
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vagus nerve stimulation even after injury ameliorates cisplatin-induced nephropathy via reducing macrophage infiltration (2020)
  • 著者名/発表者名: Uni Rie、Inoue Tsuyoshi、Nakamura Yasuna、Fukaya Daichi、Hasegawa Sho、Wu Chia-Hsien、Fujii Rie、Surattichaiyakul Bongkod、Peerapanyasut Wachirasek、Ozeki Atsuko、Akimitsu Nobuyoshi、Wada Youichiro、Nangaku Masaomi、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 9472-9472
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66295-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stability of RNA sequences derived from the coronavirus genome in human cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakida Hiroyasu、Kawata Kentaro、Yamaji Yuta、Hattori Emi、Tsuchiya Takaho、Wada Youichiro、Ozaki Haruka、Akimitsu Nobuyoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 527 号: 4 ページ: 993-999
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Y, Matsui Y, Shimamura T, Nakaki R, Nagai N, Tsutsumi S, Abe Y, Link VM, Osaka M, Yoshida M, Watanabe R, Tanaka T, Taguchi A, Miura M, Ruan X, Li G, Inoue T, Nangaku M, Kimura H, Furukawa T, Aburatani H, Wada Y, Ruan Y, Glass CK, Kanki Y
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 39 号: 7 ページ: 1-1
  • DOI: 10.15252/embj.2019103949
  • NAID: 120006902140
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Toward understanding the dynamic state of 3D genome (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinkai S, Onami S, Nakato R.
  • 雑誌名: Computational and Structural Biotechnology Journal 巻: 18 ページ: 2259-2269
  • DOI: 10.1016/j.csbj.2020.08.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 群雄割拠のシングルセル情報解析：現状把握とその先 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中戸 隆一郎
  • 学会等名: 第9回生命医薬情報学連合大会
• [学会発表] Large-scale analysis of multi-omics data toward the elucidation of epigenomic diversity (2020)
  • 著者名/発表者名: 中戸 隆一郎
  • 学会等名: 第2回 ASHBi数理生物研究集会
• [図書] クロマチン解析実践プロトコール (2020)
  • 著者名/発表者名: 大川 恭行、宮成 悠介
  • 総ページ数: 270
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122481