免荷によるがん進展、再発・転移加速化の分子メカニズムの解明とその治療への挑戦

• 研究課題/領域番号: 19K22719
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分57:口腔科学およびその関連分野
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 日浅 雅博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 講師 (90511337)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 免荷 / 破骨細胞 / メカニカルストレス / がん / 廃用性萎縮 / 骨

研究開始時の研究の概要

乳がん、肺がんや多発性骨髄腫は、高頻度で骨転移と骨破壊病変がみられる難治性疾患である。これらのがんの骨破壊病変は骨痛や神経障害、骨折を生じ寝たきりを引き起こすが、寝たきりによる不動は廃用性筋萎縮や骨萎縮、易感染性の原因となり、がんの進展と生存率低下に関与する。故に、寝たきりを如何に防ぐか、寝たきりとなったとしてもがんの進展に直結しないための治療法や機能回復法が望まれる。本研究は、不動（寝たきり）による免荷が骨転移がんの進展・再発を加速化するメカニズムを、免荷による骨髄微小環境の変化と薬剤耐性休眠期がん細胞との関連を中心に解明し、治療法を確立することを目的とする。

研究成果の概要

乳がん、肺がんや多発性骨髄腫は、高頻度で骨転移と骨破壊病変がみられる難治性疾患である。これらのがんの骨破壊病変は骨痛や神経障害、骨折を生じ寝たきりを引き起こす。さらに寝たきりによる不動は廃用性筋萎縮や骨萎縮、易感染性の原因となり、がんの進展と生存率低下に関与する。故に、寝たきりとなったとしてもがんの進展に直結しないための治療法や機能回復法が望まれる。本研究は、不動による免荷が骨転移がんの進展を加速化するメカニズムに、免荷による破骨細胞の活性化が関与することを解明し、これを標的とする治療薬としてTAK-Pimシグナル阻害薬の有効性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は不動（寝たきり）による免荷で生じる骨髄微小環境の変化が、破骨細胞依存的にがん細胞の形質を転換させ、骨転移がんの進展を加速化するメカニズムを解明した。さらに、本研究で開発したTAK-Pimシグナル阻害薬は抗腫瘍作用を有する上に骨形成誘導作用を併せ持ち、転移をも克服することができ難治性のがん治療に光明をもたらす可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Indiana University School of Medicine(米国)
• [雑誌論文] TGF‐β‐activated kinase‐1 inhibitor LL‐Z1640‐2 reduces joint inflammation and bone destruction in mouse models of rheumatoid arthritis by inhibiting NLRP3 inflammasome, TACE, TNF‐α and RANKL expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Tenshin H, Teramachi J, Ashtar M, Hiasa M, Inoue Y, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Higa Yi, Harada T, Oura M, Sogabe K, Hara T, Sumitani R, Maruhashi T, Sebe M, Tsutsumi R, Sakaue H, Endo I, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M
  • 雑誌名: Clinical & Translational Immunology 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1002/cti2.1371
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanical unloading aggravates bone destruction and tumor expansion in myeloma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto K, Hiasa M, Tenshin H, Teramachi J, Oda A, Harada T, Higa Y, Sogabe K, Oura M, Sumitani R, Hara T, Endo I, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 107 号: 3 ページ: 744-749
  • DOI: 10.3324/haematol.2021.278295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenesis and treatment of multiple myeloma bone disease (2021)
  • 著者名/発表者名: 2. Hiasa M, Harada T, Tanaka E, Abe M
  • 雑誌名: Jpn Dent Sci Rev 巻: 57 ページ: 164-173
  • DOI: 10.1016/j.jdsr.2021.08.006
  • NAID: 210000172895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensory nerves: A driver of the vicious cycle in bone metastasis? (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T、Hiasa M、Okui T、Hata K
  • 雑誌名: Journal of Bone Oncology 巻: 30 ページ: 100387-100387
  • DOI: 10.1016/j.jbo.2021.100387
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloma-Bone Interaction: A Vicious Cycle via TAK1-PIM2 Signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: 1. Harada T, Hiasa M, Teramachi J, Abe M
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 17 ページ: 4441-4441
  • DOI: 10.3390/cancers13174441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The HMGB1/RAGE axis induces bone pain associated with colonization of 4T1 mouse breast cancer in bone (2021)
  • 著者名/発表者名: Okui Tatsuo、Hiasa Masahiro、Ryumon Shoji、Ono Kisho、Kunisada Yuki、Ibaragi Soichiro、Sasaki Akira、Roodman G. David、White Fletcher A.、Yoneda Toshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Bone Oncology 巻: 26 ページ: 100330-100330
  • DOI: 10.1016/j.jbo.2020.100330
  • NAID: 120007032763
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reveromycin A, a novel acid-seeking agent, ameliorates bone destruction and tumor growth in multiple myeloma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Watanabe、Ariunzaya Bat-Erdene、Hirofumi Tenshin、Qu Cui、Jumpei Teramachi、Masahiro Hiasa、Asuka Oda、Takeshi Harada、Hirokazu Miki、Kimiko Sogabe、Masahiro Oura、Ryohei Sumitani、Yukari Mitsui、Itsuro Endo、Eiji Tanaka、Makoto Kawatani、Hiroyuki Osada、Toshio Matsumoto、Masahiro Abe
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 106 号: 4 ページ: 1172-1177
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.244418
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Roles of ROS Generation in RANKL-Induced Osteoclastogenesis: Suppressive Effects of Febuxostat. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1. Ashtar M, Tenshin H, Teramachi J, Bat-Erdene A, Hiasa M, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Higa Y, Harada T, Oura M, Sogabe K, Nakamura S, Fujii S, Sumitani R, Miki H, Udaka K, Takahashi M, Kagawa K, Endo I, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 12 号: 4 ページ: 929-929
  • DOI: 10.3390/cancers12040929
  • NAID: 120006894611
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TAK1 is a pivotal therapeutic target for tumor progression and bone destruction in myeloma. (2020)
  • 著者名/発表者名: 2. Teramachi J, Tenshin H, Hiasa M, Oda A, Bat-Erdene A, Harada T, Nakamura S, Ashtar M, Shimizu S, Iwasa M, Sogabe K, Oura M, Fujii S, Kagawa K, Miki H, Endo I, Haneji T, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: haematol.2019 号: 5 ページ: 1401-1413
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.234476
  • NAID: 120007180361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Immobilization accelerates bone loss and myeloma tumor expansion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto K, Hiasa M, Tenshin H, Abe M, Tanaka E.
  • 学会等名: 9th IOC
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of the effects of age on root resorption caused by orthodontic treatment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi F, Hiasa M, Horiuchi S, Honda E, Tanaka E.
  • 学会等名: 9th IOC
  • 国際学会
• [学会発表] 徳島大学病院矯正歯科における口唇裂口蓋裂患者の診療動向調査． (2020)
  • 著者名/発表者名: 中上絵美子、天真寛文、森 浩喜、渡邉佳一郎、日浅雅博、堀内信也、岩本 勉、橋本一郎、田中栄二
  • 学会等名: 第44回日本口蓋裂学会総会・学術集会
• [学会発表] ソトス症候群に貴院する交叉咬合を伴う骨格性下顎前突 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉永薫、塩屋園玲子、伊藤彩実、松木佑太、谷本幸多朗、渡邉佳一郎、日浅雅博、田中栄二
  • 学会等名: 第63回中・四国矯正歯科学会大会
• [学会発表] 抗腫瘍薬が誘導するROSは破骨細胞分化を促進する：Xanthine oxidase阻害剤febuxostatの治療効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 天真寛文、Mohannad Ashtar、寺町順平、日浅雅博、谷本幸多朗、清水宗、比嘉佳基、 原田武志、大浦雅博、曽我部公子、中村信元、三木浩和、遠藤逸朗、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 不動は骨吸収と骨髄腫進展を促進させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷本幸多朗、日浅雅博、天真寛文、Mohannad Ashter、清水宗、比嘉佳基、寺町順平、原田武志、中村信元、三木浩和、遠藤逸朗、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 骨髄腫細胞のPP2A阻害因子CIP2A発現誘導を介するTAK1活性化増強機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水宗、寺町順平、原田武志、小田明日香、天真寛文、日浅雅博、谷本幸多朗、比嘉佳基、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] TAK1 upregulates the PP2A inhibitor CIP2A to potentiate survival signaling pathways in myeloma cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水宗、寺町順平、原田武志、天真寛文、小田明日香、日浅雅博、遠藤逸朗、松本俊夫、田中栄二、安倍正博
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 口唇口蓋裂治療における医科歯科連携を考える (2020)
  • 著者名/発表者名: 日浅雅博
  • 学会等名: 第44回日本口蓋裂学会総会・学術集会
• [学会発表] Critical roles of TACE-TIMP-3 system in skewed osteoclast vs. dendritic cell differentiation in MM (2020)
  • 著者名/発表者名: 日浅雅博、谷本幸多朗、比嘉佳基、天真寛文、曾我部公子、大浦雅博、原田武志、中村信元、三木浩和、遠藤逸朗、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Versatile anti-myeloma effects by elotuzumab: impact on gamma delta T cells and osteoclasts (2020)
  • 著者名/発表者名: T Harada, Y Inoue, H Tenshin, A Oda, M Oura, K Sogabe, R Sumitani, S Fujii, S Nakamura, H Miki, K Kagawa, M Hiasa, J Teramachi, M Abe
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Resumption of myeloma cell sensitivity to proteasome inhibitors by PIM and Akt inhibition (2020)
  • 著者名/発表者名: 曽我部公子、原田武志、中村信元、三木浩和、小田明日香、井上雄介、住谷龍平、丸橋朋子、大浦雅博、藤井志朗、賀川久美子、天眞寛文、日浅雅博、寺町順平、安倍正博
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Mechanical unloading aggravates bone destruction and tumor expansion in myeloma (2020)
  • 著者名/発表者名: K Tanimoto，M Hiasa，H Tenshin， A Mohannad，Y Higa，S Shimizu，A Oda， T Harada，K Sogabe，M Oura，I Endo，T Matsumoto，M Abe
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 不動性骨吸収の亢進は骨髄内の骨髄腫進展を促進させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷本 幸太朗, 日浅 雅博, 天眞 寛文, 寺町 順平, ASHTAR MOHANNAD, 岩佐 昌美, 小田 明日香, 曽我部 公子, 大浦 雅博, 原田 武志, 中村 信元, 三木 浩和, 遠藤 逸朗, 田中 栄二, 松本 俊夫, 安倍 正博
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] Mechanical unloading accelerates myeloma tumor expansion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Tanimoto, Masahiro Hiasa, Hirohumi Tenshin, Junpei Teramachi, Mohannad Ashtar, Ariunzaya Baterdene, Masami Iwasa, Kimiko Sogabe, Masahiro Oura, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Kazuhiro Miki, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • 学会等名: 29th ANZBMS Annual Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Immobilization promotes bone resorption and tumor expansion in myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Tanimoto, Masahiro Hiasa, Hirohumi Tenshin, Junpei Teramachi, Mohannad Ashtar, Asuka Oda, Masami Iwasa, Kimiko Sogabe, Masahiro Oura, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Kazuhiro Miki, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 不動は骨吸収と骨髄腫進展を促進させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷本 幸太朗, 日浅 雅博, 天眞 寛文, 寺町 順平, ASHTAR MOHANNAD, 岩佐 昌美, 小田 明日香, 曽我部 公子, 大浦 雅博, 原田 武志, 中村 信元, 三木 浩和, 遠藤 逸朗, 田中 栄二, 松本 俊夫, 安倍 正博
  • 学会等名: 第44回日本骨髄腫学会学術集会
• [図書] Encyclopedia of Bone Biology (2020)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Yoneda, Masahiro Hiasa, TatsuoOkui
  • 総ページ数: 2374
  • 出版者: Elsevier Inc.
  • ISBN: 9780128140826