分子遺伝疫学解析によるJR血液型の全容解明と痛風の個別化予防に関する研究

• 研究課題/領域番号: 19K22786
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分58:社会医学、看護学およびその関連分野
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
• 研究代表者: 松尾 洋孝 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 准教授 (00528292)
• 研究分担者: 高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90376468)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: ゲノム個別化予防・医療 / 血液型 / トランスポーター / 遺伝子変異 / 薬物動態 / トランスレーショナルリサーチ / Jr血液型 / 個別化医療 / 痛風・高尿酸血症 / 分子疫学解析

研究開始時の研究の概要

申請者らのこれまでの知見からはJR血液型の方においては、高尿酸血症や痛風のリスクが著しく高まることが想定されるが、そのエビデンスは未だに示されておらず、臨床的にも対策が全くなされていないのが現状である。そのため、本研究ではまずJR血液型の大規模分子遺伝疫学的解析によりその全容を明らかにする。さらに、Jr(a)-の血液型の対象者の痛風リスクについてもあわせて解析する。これにより、JR血液型と痛風という一見関連のなさそうな２つの表現型の共通点を明らかにするとともに、その予防医学的な観点からのゲノム個別化医療への応用を目指した研究を実施する。

研究成果の概要

世界最大規模となる2500例以上のJr(a-)型の対象者を収集でき、このうち約80％がABCG2遺伝子のQ126Xホモ変異であった。残りの約20％について次世代シーケンサーを使用したABCG2遺伝子の全エクソン配列の解析を行い、10個の変異を見出した。ABCG2タンパク質の抗原性への影響、すなわち細胞膜における発現も消失していることが想定されるため、検出されたABCG2の変異体について評価を行い、３つの変異体を除き膜発現の消失を確認した。同時に、多数例の症例対照研究を実施して、Jr(a-)型に想定される痛風・高尿酸血症のリスクについて解析を進めており、これらの結果を報告する論文を準備中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Jr(a-)型は日本で比較的多く認められる血液型であるが、これまでは大規模な解析があまりなく、正しく診断されていない集団があることが申請者らの予備的な解析から分かっていた。本研究で大規模疫学的解析を実施することで、世界に先駆けて国内外の臨床に役立つ領域横断的な知見を見出した（論文は投稿準備中）。本研究により、これまで疑陰性とされていたもののタイプも明らかになることで、血液型のより正しい診断に役立つことが期待できる。さらに、Jr(a-)型は痛風・高尿酸血症になりやすいことが予測されるが、そのリスク評価により、JR血液型別に、尿酸値や痛風に対するゲノム個別化予防に役立つ研究への発展が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-wide meta-analyses of clinically defined gout patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Takada T, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 79 号: 5 ページ: 657665-657665
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216644
  • NAID: 120007042436
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysfunctional ABCG2 gene polymorphisms are associated with serum uric acid levels and all-cause mortality in hemodialysis patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Akio、Ichida Kimiyoshi、Ohkido Ichiro、Yokoyama Keitaro、Matsuo Hirotaka、Ohashi Yuki、Takada Tappei、Nakayama Akiyoshi、Suzuki Hiroshi、Shinomiya Nariyoshi、Urashima Mitsuyoshi、Yokoo Takashi
  • 雑誌名: Human Cell 巻: epub ahead of print 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1007/s13577-020-00342-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 病型特異的な痛風関連遺伝子と適応進化の評価：臨床診断された痛風症例のゲノムワイド関連解析から (2021)
  • 著者名/発表者名: 中山昌喜, 中杤昌弘, 河村優輔, 山本健, 中岡博史, 清水聖子, 小山晃英, 栗木清典, 大山博司, 島ノ江千里, 釜野桜子, 前原一輝, 桐原真奈, 嶽崎俊郎, 松尾恵太郎, 鈴木貞夫, 若井建志, 岡田随象, 四ノ宮成祥, 松尾洋孝
  • 学会等名: 第31回日本疫学会学術総会
• [学会発表] Subtype Genome-Wide Meta-Analyses of Clinically-Defined Gout Revealed Multiple Subtype-Specific Gout Loci and Enrichment of Selection Pressure on ABCG2 and ALDH2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Nakayama A, Nakatochi M, Yamamoto K, Nakaoka H, Shimizu S, Maehara K, Kirihara M, Koyama T, Hishida A, Shimizu T, Ooyama H, Nagase M, Shirai Y, Toyoda Y, Takada T, Kamatani Y, Ichida K, Wakai K, Inoue I, Okada Y, Shinomiya N, Matsuo H.
  • 学会等名: 22nd Asia Pacific League of Associations for Rheumatology (APLAR 2020)
  • 国際学会