オミクスの転移学習に基づく難治胃がんの精密医療の確立

• 研究課題/領域番号: 19K22892
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分62:応用情報学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 広夫 金沢大学, 薬学系, 准教授 (30454367)
• 研究分担者: 佐々木 博己 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (60235265)
• 研究期間 (年度): 2019 – 2020
• 研究課題ステータス: 交付 (2020年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: バイオインフォマティクス / オミックス / 機械学習 / 転移学習 / 精密医療 / 個別化医療 / AI / 薬剤感受性 / ＡＩ

研究開始時の研究の概要

本研究では、国立がん研究センター独自の細胞バンクから、生体内分子の網羅情報であるオミクスと抗がん剤感受性情報を得て、その関係を機械学習でモデル化し、難治胃がんの精密医療(Precision Medicine)を目指す。そのために、web上で公開されている各がん細胞株のオミクス情報と薬剤感受性情報の関係を機械学習し、転移学習による再最適化に基づき、胃がんの薬剤感受性予測モデルの構築を行う。

研究実績の概要

胃がんは、アジアに多いがんで、世界的に腹膜転移性細胞株バンクが未整備な中、国立がん研究センターは、世界一の難治胃がんの初代培養細胞に近い、胃がん細胞バンクを有している。本研究では、この独自の胃がん細胞バンクから、生体内分子の網羅情報であるオミクスと抗がん剤感受性情報を得て、その関係を機械学習でモデル化し、難治胃がんの精密医療(Precision Medicine)を目指す。そのために、web上で公開されている各がん細胞株のオミクス情報と薬剤感受性情報の関係を機械学習し、転移学習による再最適化に基づき、胃がんの薬剤感受性予測モデルの構築を行う。
次の流れで、研究を行った。(1)国立がん研究センターで、約50種の胃がん細胞株について、ドセタキセルとシスプラチンに関するIC50を取得した。また、64種の胃がん細胞株について、マイクロアレイによる遺伝子発現情報、SNPアレイデータからのゲノムコピー数情報、メチル化定量アレイを用いて、ゲノムのメチル化状態を測定した。(2)このうち、ゲノムコピー数の変化とともに、発現変動する遺伝子の絞り込みを行い、高度遺伝子増幅かつ過剰発現する新たながん遺伝子候補を網羅した。(3)さらに、web上で取得可能ながん細胞株1001株の発現データとゲノムのコピー数データ、および、ドセタキセルとシスプラチンのIC50情報を取得し、薬剤毎に、単相関解析を行った。その結果、国立がん研究センター独自の胃がん細胞株のIC50と相関する発現遺伝子のパスウエイ解析から、感受性、非感受性に特異的な分子経路を捉えることができた。一方、web上の細胞株のIC50と相関する発現遺伝子からは、そのような特異性は見出せなかった。
以上のことから、継代数が15代未満の初代培養細胞に近い独自の胃がん細胞株は生物学的特性を保持している可能性がある。今後、国立がん研究センターで行われた臨床研究で得られたマイクロアレイデータでの検証や予測モデルの構築が望まれる。

研究成果

• [雑誌論文] The formation of perinucleolar bodies is important for normal leaf development and requires the zinc‐finger DNA‐binding motif in Arabidopsis ASYMMETRIC LEAVES2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Luo Lilan、Ando Sayuri、Sakamoto Yuki、Suzuki Takanori、Takahashi Hiro、Ishibashi Nanako、Kojima Shoko、Kurihara Daisuke、Higashiyama Tetsuya、Yamamoto Kotaro T.、Matsunaga Sachihiro、Machida Chiyoko、Sasabe Michiko、Machida Yasunori
  • 雑誌名: The Plant Journal 巻: 101 号: 5 ページ: 1118-1134
  • DOI: 10.1111/tpj.14579
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive genome-wide identification of angiosperm upstream ORFs with peptide sequences conserved in various taxonomic ranges using a novel pipeline, ESUCA (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Hiro、Hayashi Noriya、Hiragori Yuta、Sasaki Shun、Motomura Taichiro、Yamashita Yui、Naito Satoshi、Takahashi Anna、Fuse Kazuyuki、Satou Kenji、Endo Toshinori、Kojima Shoko、Onouchi Hitoshi
  • 雑誌名: BMC Genomics 巻: 21 号: 1 ページ: 260-260
  • DOI: 10.1186/s12864-020-6662-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Excess sterols disrupt plant cellular activity by inducing stress-responsive gene expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimada Takashi L、Yamaguchi Katsuki、Shigenobu Shuji、Takahashi Hiro、Murase Masataka、Fukuyoshi Shuichi、Hara-Nishimura Ikuko
  • 雑誌名: Journal of Plant Research 巻: in press 号: 3 ページ: 383-392
  • DOI: 10.1007/s10265-020-01181-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Draft Genome Sequence of Aspergillus terreus High-Itaconic-Acid-Productivity Strain IF06365 (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H., Minami T., Okabe M., Park E. Y., Fujimoto T., Takahashi A., Murase M., Fukuyoshi S., Satou K., Kanamasa S.
  • 雑誌名: Microbiology Resource Announcements
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of glutathione inhibitors for the treatment of ARID1A-deficient diffuse-type gastric cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M., Chiwaki F., Kuroda T., Komatsu M., Matsusaki K., Kohno T., Sasaki H., Ogiwara H.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 522 号: 2 ページ: 342-347
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.078
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD24 and CK4 are upregulated by SIM2, and are predictive biomarkers for chemoradiotherapy and surgery in esophageal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashima K, Fujii S, Komatsuzaki R, Komatsu M, Takahashi M, Kojima T, Daiko H, Minashi K, Chiwaki F, Muto M, Sasaki H, Yano T.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 56 ページ: 835-847
  • DOI: 10.3892/ijo.2020.4963
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bacterial SOS Genes mucAB/umuDC Promote Mouse Tumors by Activating Oncogenes Nedd9/Aurkb via a miR-145 Sponge (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanooka H, Inoue A, Takahashi RU, Tatsumi K, Fujikawa K, Nagao T, Ishiai M, Chiwaki F, Aoyagi K, Sasaki H, Ochiya T.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res. 巻: 18 号: 9 ページ: 1271-1277
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-20-0137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Report of the use of patient‐derived xenograft models in the development of anticancer drugs in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsumura Ryo、Koga Yoshikatsu、Hamada Akinobu、Kuwata Takeshi、Sasaki Hiroki、Doi Toshihiko、Aikawa Katsuji、Ohashi Akihiro、Katano Ikumi、Ikarashi Yoshinori、Ito Mamoru、Ochiai Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 9 ページ: 3386-3394
  • DOI: 10.1111/cas.14564
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular Network Profiling in Intestinal- and Diffuse-Type Gastric Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanabe S, Quader S, Ono R, Cabral H, Aoyagi K, Hirose A, Yokozaki H, Sasaki H
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 12 ページ: 3833-3833
  • DOI: 10.3390/cancers12123833
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Draft Genome Sequence of Aspergillus terreus High-Itaconic-Acid- Productivity Strain IFO6365 (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H., Minami T., Okabe M., Park E.Y., Fujimoto T., Takahashi A., Murase M., Fukuyoshi S., Satou K., and Kanamasa S.
  • 雑誌名: Microbiol. Resour. Announc. 巻: - 号: 16 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1128/mra.00080-20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SIMON: Simple methods for analyzing DNA methylation by targeted bisulfite next-generation sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Vial-Pradel Simon、Hasegawa Yoshinori、Nakagawa Ayami、Miyaki Shido、Machida Yasunori、Kojima Shoko、Machida Chiyoko、Takahashi Hiro
  • 雑誌名: Ｐｌａｎｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 巻: 36 号: 4 ページ: 213-222
  • DOI: 10.5511/plantbiotechnology.19.0822a
  • NAID: 130007776104
  • ISSN: 1342-4580, 1347-6114
  • 年月日: 2019-12-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Patient‐derived xenograft models of non‐small cell lung cancer for evaluating targeted drug sensitivity and resistance (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kita, Koji Fukuda, Hiro Takahashi, Azusa Tanimoto, Akihiro Nishiyama, Sachiko Arai, Shinji Takeuchi, Kaname Yamashita, Koshiro Ohtsubo, Sakiko Otani, Naohiro Yanagimura, Chiaki Suzuki, Hiroko Ikeda, Masaya Tamura, Isao Matsumoto, Seiji Yano
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110(10) 号: 10 ページ: 3215-3224
  • DOI: 10.1111/cas.14171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Draft Genome Sequence of Saccharomyces cerevisiae Strain Pf-1, Isolated from Prunus mume (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanamasa Shin、Yamaguchi Daiki、Machida Chiyoko、Fujimoto Tsukasa、Takahashi Anna、Murase Masataka、Fukuyoshi Shuichi、Oda Akifumi、Satou Kenji、Takahashi Hiro
  • 雑誌名: Microbiology Resource Announcements 巻: 8 号: 46
  • DOI: 10.1128/mra.01169-19
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Draft Genome Sequence of Aspergillus terreus High-Itaconic-Acid-Productivity Mutant TN-484 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanamasa Shin、Minami Tomoyuki、Okabe Mitsuyasu、Park Enoch Y.、Fujimoto Tsukasa、Takahashi Anna、Murase Masataka、Fukuyoshi Shuichi、Oda Akifumi、Satou Kenji、Takahashi Hiro
  • 雑誌名: Microbiology Resource Announcements 巻: 8 号: 49
  • DOI: 10.1128/mra.01170-19
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting the Vulnerability of Glutathione Metabolism in ARID1A-Deficient Cancers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Takahashi K, Sasaki M, Kuroda T, Yoshida H, Watanabe R, Maruyama A, Makinoshima H, Chiwaki F, Sasaki H, Kato T, Okamoto A, Kohno T.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 35 号: 2 ページ: 177-190
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of IGF2R evades lysosomal dysfunction-induced apoptosis of cervical cancer cells via transport of cathepsins (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda Takashi, Komatsu Masayuki, Chiwaki Fumiko, Komatsuzaki Rie, Nakamura Kanako, Tsuji Kosuke, Kobayashi Yusuke, Tominaga Eiichiro, Ono Masaya, Banno Kouji, Aoki Daisuke, Sasaki Hiroki.
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 10(876) 号: 12 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1038/s41419-019-2117-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] バイオインフォマティクスによる配列データベース横断解析に基づく機能上流ORFの推定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋広夫・伊藤素行・尾之内均
  • 雑誌名: 生物工学会誌 巻: 97 ページ: 496-499
• [学会発表] ゲノムのジャンク領域における機能領域予測とその実験的検証 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本村汰一朗・宮木至道・林憲哉・尾之内均・伊藤素行・高橋広夫
  • 学会等名: 第48回東海ファジィ研究会
• [学会発表] 植物間で保存された翻訳調節に関与する非AUG型uORFのゲノムワイド探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平郡雄太・高橋広夫・林憲哉・佐々木駿・山下由衣・内藤哲・尾之内均
  • 学会等名: 第61回日本植物生理学会年会
• [学会発表] 過剰なステロール蓄積が植物の生理機能に与える影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 島田貴士・重信秀治・山口勝司・高橋広夫・福吉修一・上田貴志・西村いくこ
  • 学会等名: 第61回日本植物生理学会年会
• [学会発表] シロイヌナズナのAS2が関わる葉の向背軸分化とAS2の標的遺伝子のDNAメチル化における核小体タンパク質の役割の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 町田千代子・日比野哲紀・三谷恭平・水谷優斗・ヴィアルプラデルシモン・高橋広夫・小島晶子・町田泰則
  • 学会等名: 第61回日本植物生理学会年会
• [学会発表] 上流ORFの新生ペプチドを含む翻訳複合体が細胞内のマグネシウム濃度を感知して翻訳を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 林憲哉・佐々木駿・平郡雄太・Feng Zhihang・藤原徹・渡部敏裕・町田幸大・今高寛晃・高橋広夫・山下由衣・内藤哲・尾之内均
  • 学会等名: 第61回日本植物生理学会年会
• [学会発表] The Wnt/beta-catenin signaling pathway and its relation to cancer and stem cells、 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田邊思帆里、青柳一彦、Sabina Quader、小野竜一、広瀬明彦、横崎 宏、佐々木博己
  • 学会等名: 第2回医薬品毒性機序研究会
• [学会発表] 骨髄由来間葉系幹細胞及び胃がんにおける上皮間葉転換関連分子パスウェイ及びがん幹細胞ネットワーク (2020)
  • 著者名/発表者名: 田邊思帆里、青柳一彦、カーデル サビーナ、カブラル オラシオ、小野竜一、広瀬明彦、横崎 宏、佐々木博己
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会「Web」
• [学会発表] がん関連Wnt/beta-cateninシグナルパスウェイに関する有害性発現経路(Adverse Outcome Pathway ; AOP)の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田邊思帆里、青柳一彦、Sabina Quader、Horacio Cabral、小野竜一、広瀬明彦、横崎 宏、佐々木博己
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会「Web
• [学会発表] がん及び幹細胞におけるWnt/beta-cateninシグナルパスウェイ (2020)
  • 著者名/発表者名: 田邊思帆里、青柳一彦、Sabina Quader、Horacio Cabral、小野竜一、広瀬明彦、横崎 宏、佐々木博己
  • 学会等名: 第140回日本薬学会年会「Web」
• [学会発表] CANCER STEM CELL AND EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION-RELATED MOLECULAR NETWORK PROFILING IN MESENCHYMAL STEM CELLS AND GASTRIC CANCER (2020)
  • 著者名/発表者名: Shihori Tanabe, Sabina Quader, Ryuichi Ono, Horacio Cabral, Kazuhiko Aoyagi, Akihiko Hirose, Hiroshi Yokozaki, Hiroki Sasaki
  • 学会等名: ISSCR (International Society for Stem Cell Research) 2020 Annual Meeting, Virtual 「Web」
  • 国際学会
• [学会発表] びまん型胃がん及び腸型胃がんにおけるネットワーク解析による Wnt/beta-catenin シグナルパスウェイ関連 Adverse Outcome Pathway(AOP)の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田邊思帆里、Sabina Quader、小野竜一、Horacio Cabral、青柳一彦、広瀬明彦、横崎 宏、佐々木博己
  • 学会等名: 第10回レギュラトリーサイエンス学会学術大会
• [学会発表] 抗がん剤開発におけるPDXモデルの日本での利用状況 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古賀宣勝、津村陵、濱田哲暢、桑田健、佐々木博己、土井俊彦、合川勝二、大橋紹宏、片野いくみ、五十嵐美徳、伊藤守、落合淳志
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会「Web」
• [学会発表] ヒト患者由来腹膜転移癌に対する抗がん剤の増殖抑制作用の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森川崇、柿田実里、本堀佳納、麓美里、原田恵子、榎成憲、片山誠一、松崎圭佑、小松将之、竹下文隆、千脇史子、佐々木博己
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会「Web」
• [学会発表] びまん型及び腸型胃がんにおけるRNAウィルス感染分子ネットワーク制御機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田邊思帆里、Sabina Quader、小野竜一、Horacio Cabral、青柳一彦、広瀬明彦、横崎 宏、佐々木博己
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会「Web」
• [学会発表] びまん型及び腸型胃がんにおけるRNAウィルス感染分子ネットワーク制御機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田邊思帆里、カデール サビーナ、小野竜一、カブラル オラシオ、青柳一彦、広瀬明彦、横崎 宏、佐々木博己
  • 学会等名: 第6回次世代を担う若手のためのレギュラトリーサイエンスフォーラム「Web」
• [学会発表] 分子ネットワークマッピング解析を用いたバイオ疾患プロファイリングによる治療薬ターゲット探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田邊思帆里、カデール サビーナ、小野竜一、カブラル オラシオ、青柳一彦、広瀬明彦、横崎 宏、佐々木博己
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会「Web」
• [学会発表] Development of bioinformatics methods and their applications : from plant to medical sciences (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H., Machida C., Muto M., Kojima S., Itoh M., Onouchi H., and Sasaki H.
  • 学会等名: International Conference for Leading and Young Medical Scientists - IC-LYMS 2019 -
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of Nucleolar Proteins and Zinc-Finger Protein ASYMMETRIC LEAVES2 in establishment of leaf adaxial- abaxial polarity in Arabidopsis thaliana (2019)
  • 著者名/発表者名: Machida C., Vial-Pradel S., Nomoto M., Takahashi H., Kojima S., Tada Y and Machida Y.
  • 学会等名: Plant Organ Growth Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic role of zinc-finger protein AS2 and nucleolar proteins in the specification of the adaxial cell fate of leaves in Arabidopsis thaliana (2019)
  • 著者名/発表者名: Machida C., Ando S., Sakamoto Y., Matsunaga S., Kurihara D., Higashiyama T., Takahashi H., Kojima S., Machida Y.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 翻訳制御上流ORFのバイオインフォマティクスによる推定と実験的検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮木至道・林憲哉・尾之内均・伊藤素行・高橋広夫
  • 学会等名: 日本遺伝学会第91回大会
• [学会発表] 葉にオイルボディを過剰蓄積するシロイヌナズナ変異体lipid rich 1の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口萌・重信秀治・山口勝司・高橋広夫・福吉修一・島田貴士
  • 学会等名: 第32回植物脂質シンポジウム
• [学会発表] 植物ステロール過剰蓄積が及ぼす植物体への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 島田貴士・重信秀治・山口勝司・高橋広夫・福吉修一・上田貴志・西村いくこ
  • 学会等名: 第32回植物脂質シンポジウム
• [学会発表] 植物間で保存された翻訳調節に関与する非AUG型uORFのゲノムワイド探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平郡雄太・高橋広夫・林憲哉・佐々木駿・山下由衣・内藤哲・尾之内均
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] NCBNにおけるがん研究とゲノム医療のためのバイオリソース (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田輝彦・濱田哲暢・佐々木博己・間野博行
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] カゼインキナーゼ2の阻害は、インスリン様増殖因子2受容体の調整不全を介してライソソーム機能不全を導く (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹田貴・小松将之・千脇史子・小松崎理絵・小林佑介・冨永英一郎・阪埜浩司・青木大輔・佐々木博己
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学学術総会
• [学会発表] 胃がん及び幹細胞における上皮間葉転換関連ネットワークパスウェイ (2019)
  • 著者名/発表者名: 田邊思帆里・カーデルサビーナ・小野竜一・青柳一彦・広瀬明彦・横崎宏・佐々木博己
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Development of bioinformatics methods and their applications: from plant to medical sciences (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H., Machida C., Muto M., Kojima S., Itoh M., Onouchi H., and Sasaki H.
  • 学会等名: International Conference for Leading and Young Medical Scientists - IC-LYMS 2019 -
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of Nucleolar Proteins and Zinc-Finger Protein ASYMMETRIC LEAVES2 in establishment of leaf adaxial-abaxial polarity in Arabidopsis thaliana (2019)
  • 著者名/発表者名: Machida C., Vial-Pradel S., Nomoto M., Takahashi H., Kojima S., Tada Y and Machida Y.
  • 学会等名: Plant Organ Growth Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] カゼインキナーゼ2の阻害は、インスリン様増殖因子2 受容体の調整不全を介してライソソーム機能不全を導く (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹田貴・小松将之・千脇史子・小松崎理絵・小林佑介・冨永英一郎・阪埜浩司・青木大輔・佐々木博己
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [図書] 患者由来がんモデルを用いたがん研究実践ガイド (2019)
  • 著者名/発表者名: 編集・著者 佐々木博己
  • 総ページ数: 293
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 高橋広夫研究室
  • URL: https://www.takahashi-lab.com/