放射線被ばくによる構造異常発生率の推定法開発

• 研究課題/領域番号: 19K22913
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分63:環境解析評価およびその関連分野
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: DNA変異 / 一塩基変異 / 欠失 / 放射線 / 残存変異 / 不死化ヒト正常細胞 / 変異導入率 / ショートリードNGS / 不死化ヒト正常線維芽細胞 / DNA二本鎖切断 / ロングリードNGS / 定量的測定 / ショートリード次世代シークエンサー / ロングリード次世代シークエンサー / ゲノム / ロングリードシーケンサー / 構造異常

研究開始時の研究の概要

欠失を主とした構造異常を数えることで放射線影響を測定しようとする研究である。放射線被ばくにより 50 ヶ所/グレイ照射（これまでの常識的推定値）の二本鎖切断が生じるのに対し，放射線誘発性の二本鎖切断はいくつ残るのか不明である。本研究では，この 50ヶ所/グレイ照射の修復エラー（＞比較的大きな欠失として細胞に刻印されると推察している）を検出したい，というのが基本構想である。培養による人工的構造異常導入が排除できるかが研究上の制約となる。
本研究により，構造異常を放射線被ばく指標と出来るか，実際に構造異常がどれくらいの率で惹起されるか・残るかを正確に把握しようとする研究である。

研究成果の概要

本研究の目的は，培養細胞に放射線１グレイが照射された際にDNA損傷（DNA変異）がどれほど残存するのかを算出することである。1グレイ照射によって１細胞には全ゲノム中に４０ ~ ５０個二本鎖切断が発生すると考えられているが，それらの二本鎖切断は細胞の修復機構によって修復され，実際に後世に残存する変異数は不明である。
一塩基置換（single nucleotide variation）数検索において，３グレイ照射群２細胞，非照射群３細胞の比較を行ったが，その差はない。解析対象が少ないがSNVにおいては，少なくとも10個以上細胞に残存することはなさそうである。欠失数は，解析途中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により放射線１グレイ当たりの細胞に残存する変異数が算出できれば，放射線照射を受けた際の，当該部位での腫瘍形成および次世代への影響（遺伝的影響）の確率が計算できるはずである。腫瘍形成においては幹細胞の数，遺伝的影響においては性腺での修復能など，さらなる考慮すべき点は残るものの確率計算のための基本値が取得できたことになる。
これまで，基本量と考えられる「放射線１グレイ当たりの細胞に残存する変異数」が不明なことが問題であり，本研究によって放射線の影響を定量的に議論できる基盤情報を提供することに意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Brothers with novel compound heterozygous mutations in COL27A1 causing dental and genital abnormalities (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoh Chisei、Kondoh Tatsuro、Shimizu Hitomi、Kinoshita Akira、Mishima Hiroyuki、Nishimura Gen、Miyazaki Mutsuko、Okano Kunihiko、Kumai Yoshihiko、Yoshiura Koh-ichiro
  • 雑誌名: European Journal of Medical Genetics 巻: 64 号: 2 ページ: 104125-104125
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2020.104125
  • 査読あり
• [雑誌論文] A unique missense variant in the E1A-binding protein P400 gene is implicated in schizophrenia by whole-exome sequencing and mutant mouse models (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Morimoto, Shinji Ono, Shintaro Yoshida, Hiroyuki Mishima, Akira Kinoshita, Takeshi Tanaka, Yoshihiro Komohara, Naohiro Kurotaki, Tatsuya Kishino, Yuji Okazaki, Hiroki Ozawa, Koh-ichiro Yoshiura, Akira Imamura
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 11 号: 1 ページ: 132-132
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01258-1
  • NAID: 120007000270
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of unfolded protein response markers in the pheochromocytoma with Waardenburg syndrome: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita Shuhei、Takeshima Ken、Ariyasu Hiroyuki、Furukawa Yasushi、Kishimoto Shohei、Tsuji Tomoya、Uraki Shinsuke、Mishima Hiroyuki、Kinoshita Akira、Takahashi Yuichi、Inaba Hidefumi、Iwakura Hiroshi、Furuta Hiroto、Nishi Masahiro、Doi Asako、Murata Shin-ichi、Yoshiura Koh-ichiro、Akamizu Takashi
  • 雑誌名: BMC Endocrine Disorders 巻: 20 号: 1 ページ: 90-90
  • DOI: 10.1186/s12902-020-00574-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting Adaptive IRE1α Signaling and PLK2 in Multiple Myeloma: Possible Anti-Tumor Mechanisms of KIRA8 and Nilotinib. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Morita S, Hosoi H, Kobata H, Kishimoto S, Ishibashi T, Mishima H, Kinoshita A, Backes BJ, Yoshiura KI, Papa FR, Sonoki T, Tamura S
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: Aug 31;21(17) 号: 17 ページ: 6314-6314
  • DOI: 10.3390/ijms21176314
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] EEC-LM-ADULT syndrome caused by R319H mutation in TP63 with ectrodactyly, syndactyly, and teeth anomaly (2020)
  • 著者名/発表者名: Otsuki Yuki、Ueda Koichi、Nuri Takashi、Satoh Chisei、Maekawa Ryuta、Yoshiura Koh-ichiro
  • 雑誌名: Medicine 巻: 99 号: 44 ページ: e22816-e22816
  • DOI: 10.1097/md.0000000000022816
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible mitochondrial dysfunction in a patient with deafness, dystonia, and cerebral hypomyelination (DDCH) due to BCAP31 Mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Oba D, Nambu R, Tanaka M, Oguma E, Murayama K, Ohtake A, Yoshiura KI, Ohashi H.
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Genomic Medicine 巻: 17 号: 3
  • DOI: 10.1002/mgg3.1129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A homozygous splice site ROBO1 mutation in a patient with a novel syndrome with combined pituitary hormone deficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Sumito Dateki, Satoshi Watanabe, Hiroyuki Mishima, Toshihiko Shirakawa, Minoru Morikawa, Eiichi Kinoshita, Koh-ichiro Yoshiura, and Hiroyuki Moriuchi
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 64 号: 4 ページ: 341-346
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0566-8
  • NAID: 120006987778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a homozygous frameshift variant in RFLNA in a patient with a typical phenotype of spondylocarpotarsal synostosis syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Watanabe S, Kinoshita A, Mishima H, Nishimura G, Moriuchi H, Yoshiura K, Dateki S
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 64 号: 5 ページ: 467-471
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0581-9
  • NAID: 120006987791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonsense mutation in CFAP43 causes normal-pressure hydrocephalus with ciliary abnormalities (2019)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Y, Yoshida S, Kinoshita A, Satoh C, Mishima H, Yamaguchi N, Matsuda K, Sakaguchi M, Tanaka T, Komohara Y, Imamura A, Ozawa H, Nakashima M, Kurotaki N, Kishino T, Yoshiura K, Ono S
  • 雑誌名: Neurology 巻: 92 号: 20
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000007505
  • NAID: 120006987711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a novel CCDC22 mutation in a patient with severe Epstein?Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and aggressive natural killer cell leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Nishikawa A, Iwahashi Y, Fujimoto M, Sasaki I, Mishima H, Kinoshita A, Hemmi H, Kanazawa N, Ohshima K, Imadome KI, Murata SI、Yoshiura KI, Kaisho T, Sonoki T, Tamura S
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 744-750
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02595-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of Face2Gene using facial images of patients with congenital dysmorphic syndromes recruited in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Mishima Hiroyuki、Suzuki Hisato、Doi Michiko、Miyazaki Mutsuko、Watanabe Satoshi、Matsumoto Tadashi、Morifuji Kanako、Moriuchi Hiroyuki、Yoshiura Koh-ichiro、Kondoh Tatsuro、Kosaki Kenjiro
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 号: 8 ページ: 789-794
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0619-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cystic biliary atresia with paucity of bile ducts and gene mutation in KDM6A: a case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masui D, Fukahori S, Mizuochi T, Watanabe Y, Fukui K, Ishii S, Saikusa N, Hashizume N, Higashidate N, Sakamoto S, Takato A, Yoshiura KI, Tanaka Y, Yagi M.
  • 雑誌名: Surgical Case Reports 巻: 5(1) 号: 1 ページ: 132-132
  • DOI: 10.1186/s40792-019-0688-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TERT mRNA Expression as a Novel Prognostic Marker in Papillary Thyroid Carcinomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Aya、Matsuse Michiko、Saenko Vladimir、Nakao Tomoe、Yamanouchi Kosho、Sakimura Chika、Yano Hiroshi、Nishihara Eijun、Hirokawa Mitsuyoshi、Suzuki Keiji、Miyauchi Akira、Eguchi Susumu、Yoshiura Ko-ichiro、Yamashita Shunichi、Nagayasu Takeshi、Mitsutake Norisato
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 29 号: 8 ページ: 1105-1114
  • DOI: 10.1089/thy.2018.0695
  • NAID: 120006988431
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Atypical phenotype without fever in a Japanese family with an autosomal dominant transmission of familial Mediterranean fever due to heterozygous MEFV Thr577Asn mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Koga T, Nakashima M, Mishima H, Yoshiura KI, Kawakami A.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Rheumatology 巻: 37 Suppl 121(6) ページ: 161-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Target Capture/Next-Generation Sequencing for Nonsyndromic Cleft Lip and Palate in the Japanese Population (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibano Masayasu、Watanabe Akira、Takano Nobuo、Mishima Hiroyuki、Kinoshita Akira、Yoshiura Koh-ichiro、Shibahara Takahiko
  • 雑誌名: The Cleft Palate-Craniofacial Journal 巻: 57 号: 1 ページ: 80-87
  • DOI: 10.1177/1055665619857650
  • 査読あり
• [雑誌論文] KAT6B-related disorder in a patient with a novel frameshift variant (c.3925dup) (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi Yo、Aoki Mikihiro、Watanabe Satoshi、Mishima Hiroyuki、Yoshiura Koh-ichiro、Moriuchi Hiroyuki、Dateki Sumito
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 号: 1 ページ: 54-54
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0085-3
  • NAID: 120006988337
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome analysis of myelodysplastic syndromes among atomic bomb survivors in Nagasaki (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi M, Mishima H, Shiozawa Y, Hayashida C, Kinoshita A, Nannya Y, Makishima H, Horai M, Matsuo M, Sato S, Itonaga H, Kato T, Taniguchi H, Imanishi D, Imaizumi Y, Hata T, Takenaka M, Moriuchi Y, Shiraishi Y, Miyano S, Ogawa S, Yoshiura K-i, Miyazaki Y
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 2 ページ: 358-365
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.219386
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a variant associated with early-onset diabetes in the intron of the insulin gene with exome sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuno, S., Furuta, H., Kosaka, K., Doi, A., Yorifuji, T., Fukuda, T., Senmaru, T., Uraki, S., Matsutani, N., Furuta, M., Mishima, H., Iwakura, H., Nishi, M., Yoshiura, K., Fukui, M. and Akamizu, T.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: Epub ahead of print 号: 4 ページ: 947-950
  • DOI: 10.1111/jdi.12974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新しいゲノム解析技術 ~メチル化解析~ (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉浦孝一郎
  • 学会等名: 第44回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] A case of COL4A1-related disorder diagnosed by exome sequencing at adult period. (2020)
  • 著者名/発表者名: 中尾理沙，里 龍晴，林田 拓也，西口奈菜子，渡辺 聡，吉浦孝一郎，森内浩幸
  • 学会等名: 第62回 日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] PatakaraPlus: The project for individuals with Down Syndrome to develop oral and physical training and evaluation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Mishima, Tetsuro Kitahara, Koh-Ichiro Yoshiura, Tomoko Komatsu, Masaichi Lee, Tatsuro Kondoh
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
  • 招待講演
• [学会発表] 重度の成長障害，精神運動発達遅滞を認めたOgden症候群の女児例． (2020)
  • 著者名/発表者名: 川野奈々江，福島直喜，吉浦孝一郎，井原健二．
  • 学会等名: 第42回小児遺伝学会学術集会 （コロナウイルス禍により開催中止）
• [学会発表] A case of CREBBP exon 31 de novo missense mutation presented with insomnia and intellectual disability without Rubinstein-Taybi syndrome phonotype. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoriko Watanabe, Kaori Fukui K, Koichiro Yoshiura, Yushiro Yamashita.
  • 学会等名: 2020 American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) Annual Clinical Genetics Meeting （コロナウイルス禍により開催中止）
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト正常圧水頭症の原因遺伝子 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉浦 孝一郎，森本芳郎，吉田真太朗，菰原義弘，松田勝也，中島正洋，三嶋博之，木下晃，小野慎治．
  • 学会等名: 第4回 放射線災害・医科学研究拠点カンファランス
• [学会発表] Genome Sequence for diagnosis and successive research of genetic disorders． (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉浦孝一郎
  • 学会等名: The 13th World Congress of The International Cleft Lip and Palate Foundation，第59回 日本先天異常学会学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 当院のIRUD の実績と遺伝カウンセリングの実際． (2019)
  • 著者名/発表者名: 高尾真未，宮田海香子，松本 正，三嶋博之，三浦清徳，吉浦孝一郎．
  • 学会等名: 第26回 出生前から小児期にわたるゲノム医療フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] IRUDによって原因遺伝子が確定した家族の出生前検査に対する思い． (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮田海香子，松本 正，高尾真未，三嶋博之，三浦清徳，吉浦孝一郎．
  • 学会等名: 第26回 出生前から小児期にわたるゲノム医療フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 周産期領域における遺伝カウンセリング． (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川ゆり，宮田海香子，三浦生子，吉浦孝一郎，三浦清徳．
  • 学会等名: 第64回 日本人類遺伝学会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん患者における血漿遊離DNA (cfDNA) 濃度と血漿循環腫瘍DNA (ctDNA) の解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 及川将弘，瀬戸口優美香，榎本康子，久松和史，濱田哲夫，大坪竜太，松本 恵，矢野 洋，永安 武，三嶋博之，木下 晃，吉浦孝一郎．
  • 学会等名: 第64回 日本人類遺伝学会
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いた日本全域の家族性地中海熱患者におけるMEFV遺伝子の包括的解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 古賀智裕，三嶋博之，宮田海香子，三浦清徳，吉浦孝一郎，川上 純．
  • 学会等名: 第64回 日本人類遺伝学会
• [学会発表] LARP7遺伝子複合ヘテロ接合体変異によるAlazami症候群の２症例． (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊達木澄人，里 龍晴，渡辺 聡，宮田海香子，近藤達郎，松本 正，吉浦孝一郎，森内浩幸．
  • 学会等名: 第64回 日本人類遺伝学会
• [学会発表] 本邦における先天性形態以上症候群患者の顔貌画像を用い他診断補助システムFace2Geneの評価． (2019)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之，鈴木寿人，近藤達郎，吉浦孝一郎，小崎健次郎．
  • 学会等名: 第64回 日本人類遺伝学会
• [図書] 遺伝医学への招待（改訂第6版） (2020)
  • 著者名/発表者名: （監修）新川詔夫、（著者）太田 亨，吉浦孝一郎，三宅紀子
  • 総ページ数: 196
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524249312