核膜ストレスとその応答因子の分子メカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 19K23754
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0702:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小川 紗也香 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任研究員(常勤) (20848452)
• 研究期間 (年度): 2019-08-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ストレス応答 / 細胞損傷応答 / 炎症性サイトカイン / SASP / 核膜ストレス / DNA損傷

研究開始時の研究の概要

細胞ストレスによって生じる核膜構成成分の品質劣化や変性は「核膜ストレス」と定義され、核の構造損傷が原因とされる多様な疾患との関連性が注目されるようになってきた。しかし、核膜ストレスを感知するセンサー分子やその伝達機構、および損傷部位の機能修復メカニズムについては全くわかっていない。申請者らは、一回膜貫通型転写因子OASISが核膜ストレスに応答して、傷ついた核膜構造の局所に集積することを見出した。本研究ではOASISの機能解析を通し、核構成要素の崩壊とそれに伴う修復までの一連の「核膜ストレス応答」の分子的実態に迫る。

研究成果の概要

本研究ではマウスの初代培養細胞を用いて、抗がん剤の添加や放射線照射といった損傷を細胞に与えることで核膜ストレスを含むストレスを細胞へ負荷し、その時の細胞内でのストレス応答分子の発現量変化とストレス応答因子発現量の変化が引き金となる細胞内応答について解析した。細胞がストレスを受けた際に発現量が増加するストレス応答因子の発現を抑えると、細胞のがん化が促進し、細胞老化が抑制されることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞は薬剤や紫外線など様々な刺激により細胞傷害を受け、それにより生じる細胞ストレスに応答することで恒常性を維持している。この恒常性を維持する機能を失うことで、蓄積された異常物質の凝集が疾患に関与するという報告もされている。したがって、細胞がストレスを受けた時に細胞内で重要となるストレス応答因子とその応答因子の作用メカニズム、またストレス応答因子により制御される因子を解析することは、細胞ストレス関連疾患の発症機構の解明や治療戦略の確立に大きく貢献できることが期待できる。さらに細胞のストレスが誘発するがん化と老化に関する解析を行うことにより、ストレス応答因子のさらなる重要性を提示できると考えた。