| 研究課題/領域番号 |
19K23823
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0802:生体の構造と機能およびその関連分野
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 (2023)
名古屋大学 (2019-2022) |
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研究代表者 |
加藤 耕治 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (40844056)
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| 研究期間 (年度) |
2019-08-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 3C症候群 / エンドソームリサイクル / 脂質異常症 / VPS35L / レトリーバー複合体 / エンドソーム / 筋肉 / 骨形成異常 / ３C症候群 / 水頭症 / Prx1-Cre / Nestin-Cre / リサイクル機能 / 先天異常症候群 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々は新規の疾患原因遺伝子としてVPS35Lを同定した。VPS35Lはレトリーバー複合体を形成し、エンドソームにおける細胞膜蛋白質の選択的リサイクル機能を担う。このリサイクル機構は多くの細胞膜蛋白質の発現量維持に寄与しているが、疾患との関連については従来報告がなかった。我々が作成したVps35lのノックアウトマウスが胎生早期に致死であることと、患者の多様な形成異常を考えると、VPS35Lは個体発生に重要な役割を果たしていることが示唆される。本研究では、マウスモデルを用いてレトリーバー複合体が個体発生に果たす役割を解明すると同時に、その機能障害が先天異常症候群を引き起こすメカニズムを解明する。
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| 研究成果の概要 |
我々はVPS35LをRitcher-Schinzel症候群（別名3C症候群）の新規の原因遺伝子として報告し、国際共同研究により症例を集積し、疾患概念を確立しました。患者さんの集積により多様な合併症を呈することが明らかになりましたので、VPS35Ｌ欠損細胞を樹立して患者表現型の分子メカニズムを検討し、特に脂質異常症に関してはLRP1とLDLRの発現変化が原因であることを明らかにしました。加えて、患者で見られた様々な表現型を個体レベルで検討するため、VPS35Ｌ欠損マウスを世界で初めて樹立し、それが胎生致死であることを示しました。更に臓器特異的欠損マウスを作製し、各組織の解析系を樹立しました。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究成果の学術的意義としては、新規の疾患概念を確立したことにあります。これにより、従来原因が不明であった先天異常症候群の患者さんの診断が可能となり、同一の診断を有する患者さんを集積していくことで、疾患の理解を深め、定期的なフォローアップに役立てることが可能です。また、その疾患の病態を解明し、将来的な治療法や介入方法を検討していくことで、患者さんに対してより良い医療を提供できる可能性があります。
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