Ｔ細胞老化を司るエピジェネティック制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K23850
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0803:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 永井 直 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (80828145)
• 研究期間 (年度): 2019-08-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: Ｔ細胞 / 疲弊 / 老化 / エピジェネティクス / 転写制御 / がん

研究開始時の研究の概要

免疫系の機能低下は、加齢や疾患に伴う個体の機能低下に極めて重要な役割を果たしており、健康長寿社会の実現に向けて克服すべき課題である。免疫系の中心を担うＴ細胞は、加齢に伴って「老化（senescence）」と呼ばれる機能異常状態に陥り、このことが免疫力の低下や疾患の原因となる。しかしながら、Ｔ細胞が老化するメカニズムの詳細はわかっていない。
本研究では、エピジェネティクスと呼ばれる生命現象に注目し、Ｔ細胞の老化メカニズムを解明することを目的とする。また、Ｔ細胞の老化が個体機能やがんなどの疾患の病態に与える影響を解析するとともに、Ｔ細胞の老化を解除する方法を開発する。

研究成果の概要

免疫系の中心を担うＴ細胞は、加齢や疾患に伴って機能不全（老化・疲弊）に陥ることが知られている。本研究では、次世代シーケンサーやバイオインフォマティクス等の先進技術を用いて、このメカニズムに関する解析を行った。その結果、抗腫瘍免疫を担うＣＤ８陽性T細胞が腫瘍内で疲弊化することに関わる遺伝子の候補を１つ発見することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

加齢に伴うＴ細胞の老化は、易感染性やワクチンに対する応答性の低下を引き起こす。また、がんにおけるＴ細胞の疲弊は、抗腫瘍免疫の低下による腫瘍の進展に関わる。Ｔ細胞の疲弊に関わる候補遺伝子を発見したことは、新規のがん免疫療法を開発したり、昨今注目を浴びる免疫チェックポイント阻害剤の治療効果を最大化する戦略を開発したりすることに結びつく。また、この遺伝子が老化と疲弊に共通して重要である場合には、加齢に伴う免疫応答の低下に対する予防・治療方法の開発にもつながる。

研究成果

• [雑誌論文] Immunomodulation by Inflammation during Liver and Gastrointestinal Tumorigenesis and Aging (2021)
  • 著者名/発表者名: Nao Nagai, Yotaro Kudo, Daisuke Aki, Hayato Nakagawa, Koji Taniguchi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 5 ページ: 2238-2238
  • DOI: 10.3390/ijms22052238
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysine demethylase 7a regulates murine anterior-posterior development by modulating the transcription of Hox gene cluster (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Yoshiki、Nagai Nao、Yamamoto Masamichi、Kitazawa Taro、Kawamura Yumiko K.、Taguchi Akashi、Nakada Natsuko、Nangaku Masaomi、Furukawa Tetsushi、Aburatani Hiroyuki、Kurihara Hiroki、Wada Youichiro、Kanki Yasuharu
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 725-725
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01456-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The NOTCH-FOXM1 Axis Plays a Key Role in Mitochondrial Biogenesis in the Induction of Human Stem Cell Memory-like CAR-T Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Ando M, Nagai N, Tomisato W, Srirat T, Liu B, Mise-Omata S, Ikeda M, Chikuma S, Nishimasu H, Nureki O, Ohmura M, Hayakawa N, Hishiki T, Uchibori R, Ozawa K, Yoshimura A
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 80 号: 3 ページ: 471-483
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-1196
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Y, Matsui Y, Shimamura T, Nakaki R, Nagai N, Tsutsumi S, Abe Y, Link VM, Osaka M, Yoshida M, Watanabe R, Tanaka T, Taguchi A, Miura M, Ruan X, Li G, Inoue T, Nangaku M, Kimura H, Furukawa T, Aburatani H, Wada Y, Ruan Y, Glass CK, Kanki Y
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 39 号: 7 ページ: 1-1
  • DOI: 10.15252/embj.2019103949
  • NAID: 120006902140
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著