| 研究課題/領域番号 |
19K23864
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0803:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
METWALLY HOZAIFA 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任研究員 (40844246)
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| 研究期間 (年度) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | STAT1 / Threonine / Phosphorylation / Cytokines / Infection / Inflammation / phosphorylation / TLR4 / cytokines / Thr749 / Interferon / Tyr701 / threonine749 / macrophages / infection |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Recently, we identified STAT1 as a proinflammatory mediator downstream of TLR4 endocytosis in human macrophages independent of IFN-b-JAK/pTyr701 STAT1 signaling or NF-κB, a key proinflammatory regulator. We found that TLR4 endocytosis induces the formation of TBK1/IKKb complex, which mediates a novel phosphorylation of STAT1 at Thr749 (pThr749). Subsequently, pThr749 STAT1 binds to non-canonical DNA motif (5’...TTTGANNC...3’) at the promoter region of ARID5A (a post transcriptional regulator of IL6) and IL12B resulting in enhanced expression of IL-6 and IL-12p40.
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| 研究成果の概要 |
Toll様受容体4 (TLR4) によるエンドサイトーシスの誘導は、インターフェロン-β（IFN-β）の産生に必須である。そしてIFN-βはSTAT1のTyr701リン酸化を誘導することにより、抗ウイルス応答遺伝子の転写を活性化させる。この研究では, STAT1の新規リン酸化部位として、Thr749を同定し、STAT1がインターフェロン遺伝子の活性化以外のみならず、炎症や敗血症に関与することを明らかにした。マクロファージにおいて、TLR4のエンドサイトーシスはSTAT1のThr749でのリン酸化を誘導し、異なる機構を介してインターロイキン-6（IL-6）およびIL-12p40の産生を促進する。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
We found that STAT1 phosphorylation status affects its DNA-binding specificity and transcriptional outcome. We hope that our future studies will assist in the development of more effective therapeutic or diagnostic strategies targeting STAT1 in infection and inflammation contexts.
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