| 研究課題/領域番号 |
19K23899
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0901:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
内海 孝信 東邦大学, 医学部, 助教 (80594275)
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| 研究期間 (年度) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 膀胱癌 / SORL1 / ROCK / cofilin / 遊走能 / LR11 / がん免疫療法 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
高齢化に伴い膀胱癌患者数は増加しているが、転移を有する進行性膀胱癌の治療は十分な効果を上げられていないのが現状である。本研究では、膀胱癌における新規標的分子としてSORL1に着目した研究を行う。具体的には、①膀胱癌細胞株を用いてSORL1の機能解析を行うこと、②SORL1を中心とした新規の治療標的分子の探索を行うこと、③膀胱癌に対する抗PD-1/PD-L1抗体療法でのSORL1と腫瘍微小環境の関係を解析すること、④膀胱癌手術検体と患者血清を用いSORL1の発現量と臨床情報との関係を検証すること、⑤SORL1を予測因子として組み込んだ膀胱癌の予測モデルを作成することが目的である。
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| 研究成果の概要 |
膀胱癌細胞株のSORL1の発現をウェスタンブロット法にて確認し、CRISPR-Cas9法によりSORL1をknock-outした。SORL1 knock-out細胞は遊走能・浸潤能が有意に上昇し、ウェスタンブロット法でSORL1の喪失によりROCK1およびROCK2発現の上昇が起きLIMKを介してリン酸化cofilinが優位になることによりF-アクチン重合が進んでいると考えられた。
ROCK阻害剤Y-27632を投与することによりSORL1 knock-out細胞の遊走能・浸潤能は有意
に低下し、リン酸化cofilinの発現も低下しておりF-アクチンを切断・脱重が進んでいると考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
進行性膀胱癌に対する薬物療法は白金製剤を中心とした化学療法のみであったが、2016年以降転移性尿路上皮癌の二次治療薬としてFDAに承認されてから、免疫チェックポイント阻害剤が一定の治療効果を示している。しかしながら、その奏効率はおおむね25～30%であり、新規の治療標的やバイオマーカーとなり得る分子の探索が求められている。
本研究では膀胱癌におけるSORL1の基礎的な機能解析を行い、SORL1の喪失がROCK/LIMK/cofilinシグナルを介して膀胱癌の進展に関与していることが判明し、ROCK阻害剤により進展を抑制できることが判明した。進行性膀胱癌治療への応用の可能性が示唆された。
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