KRAS変異固形癌に対するSHP2阻害剤の臨床応用への基盤解明

• 研究課題/領域番号: 19K23909
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 加納 嘉人 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (10633125)
• 研究期間 (年度): 2019-08-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: KRAS / SHP2阻害 / Q61変異 / クリニカルシークエンス / チロシンリン酸化 / リキッドバイオプシー / 膵臓癌 / SHP2 / 分子標的治療 / がん個別化医療

研究開始時の研究の概要

KRAS遺伝子はヒトがんの中で最も高頻度に変異しており膵臓癌、大腸癌、肺癌などの難治癌にその変異が多くみられる。しかし蛋白質の構造からKRAS自体を治療標的とすることは不可能とされている。近年我々はKRASが他のがん遺伝子であるSHP2から直接活性化を受ける新しい機序を発見し、SHP2を標的とすることでRASの働きを不活性化することを明らかとした。本研究ではSHP2とKRASの関係についてさらなる解析を加え標的治療の可能性を探るとともに、KRASの変異型によるSHP2阻害剤の感受性を網羅的に解析することにより、将来的には個別化医療へと応用することを目指す。

研究成果の概要

KRAS遺伝子は肺癌や膵癌などの難治性癌においてその変異率が非常に高いものの、その立体構造等から特定の変異型以外では治療標的にはなり得ていない。近年申請者らは世界に先駆けて発癌性ホスファターゼであるSHP2がRASチロシンリン酸化を厳密に制御し、SHP2阻害がKRAS変異のある膵癌や肺癌で抗腫瘍効果を発揮することを示した。この結果を基盤とし、KRASQ61Hを有する肺癌や膵癌モデルにおいてSHP2阻害剤が抵抗性を示すことを明らかとした。Q61H変異ではチロシンリン酸化によりRAF結合・下流シグナルに与える影響は認めず、SHP2阻害剤を投与しても治療的効果が限定されると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

SHP2は脱リン酸化酵素として初のがん遺伝子であり、機序は不明ながらKRASシグナルに深く関与する一方で、KRASと同様に長らくundruggable targetと考えられていた。しかし近年SHP2に対する低用量かつ経口投与可能な薬剤が開発されている。今回申請者はKRASとSHP2を直接関連づけるメカニズムとしてKRASリン酸化モデルを提唱した。さらに特定の変異型に対するSHP2阻害の感受性の違いを明らかとした。SHP2阻害剤は現在Phase I試験中であるがKRAS変異型による感受性の差を考慮した臨床試験のデザインが必要であり、今後への提言としたい。

研究成果

• [国際共同研究] University of Toronto/University Health Network/Black Diamond Therapeutics(カナダ)
• [国際共同研究] University of Toronto/University Health Network(カナダ)
• [国際共同研究] University of Toronto/University Health Network(カナダ)
• [雑誌論文] Clinical utility of comprehensive genomic profiling in Japan: Result of PROFILE-F study (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi Yasuko、Kano Yoshihito et.al
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 3 ページ: 0266112-0266112
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0266112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MYC-PDL1 axis reduces sensitivity to nivolumab in recurrent head and neck squamous cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Noji Rika、Kano Yoshihito、Hirai Hideaki、Onishi Iichiroh、Nishii Naoto、Yoshimura Ryoichi、Miyake Satoshi、Ikeda Sadakatsu、Harada Hiroyuki
  • 雑誌名: Oral Oncology 巻: 124 ページ: 105666-105666
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2021.105666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary pulmonary choriocarcinoma with a genomic sequence (2021)
  • 著者名/発表者名: Onishi Iichiroh、Kirimura Susumu、Wakejima Ryo、Okubo Kenichi、Odai Tamami、Kakuta Ryota、Kano Yoshihito、Ikeda Sadakatsu、Akashi Takumi、Kitagawa Masanobu
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 72 号: 2 ページ: 141-143
  • DOI: 10.1111/pin.13193
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Q61H mutation decouples KRAS from upstream regulation and renders cancer cells resistant to SHP2 inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Gebregiworgis Teklab, Kano Yoshihito et. al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26526-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ASO Author Reflections: Impact of Liquid Biopsy Using Plasma Cell-Free DNA in Solid Tumors in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsudera Shotaro、Kano Yoshihito、Ikeda Sadakatsu
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 28 号: 13 ページ: 8506-8507
  • DOI: 10.1245/s10434-021-09858-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Pilot Study Analyzing the Clinical Utility of Comprehensive Genomic Profiling Using Plasma Cell-Free DNA for Solid Tumor Patients in Japan (PROFILE Study) (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsudera S、Kano Y、Aoyagi Y、Tohyama K、Takahashi K、Kumaki Y、Mitsumura T、Kimura K、Onishi I、Takemoto A、Ban D、Ono H、Kudo Atsushi、et.al.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: - 号: 13 ページ: 697-706
  • DOI: 10.1245/s10434-021-09856-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-1 blockade delays tumor growth by inhibiting an intrinsic SHP2/Ras/MAPK signalling in thyroid cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Liotti Federica、Kumar Narender、Prevete Nella、Marotta Maria、Sorriento Daniela、Ieran? Caterina、Ronchi Andrea、Marino Federica Zito、Moretti Sonia、Colella Renato、Puxeddu Efiso、Paladino Simona、Kano Yoshihito、Ohh Michael、Scala Stefania、Melillo Rosa Marina
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 40 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1186/s13046-020-01818-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intestinal phenotype is maintained by Atoh1 in the cancer region of intraductal papillary mucinous neoplasm (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsukura Nobuhiro、Watanabe Sho、Shirasaki Tomoaki、Hibiya Shuji、Kano Yoshihito、Akahoshi Keiichi、Tanabe Minoru、Kirimura Susumu、Akashi Takumi、Kitagawa Masanobu、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru、Tsuchiya Kiichiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 2 ページ: 932-944
  • DOI: 10.1111/cas.14755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NRAS Status Determines Sensitivity to SHP2 Inhibitor Combination Therapies Targeting the RAS-MAPK Pathway in Neuroblastoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Valencia-Sama Ivette、Ladumor Yagnesh、Kee Lynn、Adderley Teresa、Christopher Gabriella、Robinson Claire M.、Kano Yoshihito、Ohh Michael、Irwin Meredith S.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 16 ページ: 3413-3423
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3822
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 進行肝癌に対するがんゲノム診療における臨床的問題点とリアルワールドデータ解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加納嘉人、朝比奈靖浩、岡本隆一
  • 学会等名: 第108回 日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝内胆管癌の臨床的問題点と網羅的がんゲノム解析の有用性検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加納嘉人、北畑富貴子、村川美也子、柿沼晴、東正新、中川美奈、 井津井康浩、新田沙由梨、三好正人、田邉稔、三宅智、池田貞勝、 岡本隆一、朝比奈靖浩
  • 学会等名: 第57回肝癌研究会
• [学会発表] がんゲノム解析によりニボルマブ耐性機構が示唆された再発頬粘膜癌の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野地理夏，加納嘉人，平井秀明，山下大和，工藤亮，富岡寛文，島本裕彰，道泰之，大西威一郎，三浦雅彦，吉村亮一，三宅智，池田貞勝，原田浩之
  • 学会等名: 第45回日本頭頸部癌学会
• [学会発表] KRAS Q61H mutation evades the regulation of tyrosyl phosphorylation and renders cancer cells resistant to SHP2 inhibitor. (2020)
  • 著者名/発表者名: YOSHIHITO KANO, Teklab Gebregiworgis, Christopher Marshall, Mitsuhiko Ikura, Satoshi Miyake, Michael Ohh.
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Detection of RAS mutation in solid cancers using NGS-based genome profiling tests. (2020)
  • 著者名/発表者名: 加納嘉人、野地理夏、山下大和、工藤亮、大西威一郎、谷本幸介、宮冬樹、中川剛士、石川敏昭、植竹宏之、絹笠祐介、田邉稔、朝蔭孝宏、原田浩之、岡本隆一、三宅智、池田貞勝
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Clinical utility of tumor-profiling multiplex gene panel testing in advanced head and neck cancer at TMDU. (2020)
  • 著者名/発表者名: 加納 嘉人,野地 理夏, 山下 大和, 工藤 亮, 田崎 彰久, 大野 十央, 有泉 陽介, 平井 秀明, 富岡 寛文, 島本 裕彰, 道 泰之, 三浦 雅彦, 吉村 亮一, 朝蔭 孝宏, 原田 浩之, 岡本 隆一, 三宅 智, 池田 貞勝
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対するがんゲノム診療における網羅的遺伝子パネル検査の有用性とバイオマーカー探索. (2020)
  • 著者名/発表者名: 加納嘉人、北畑富貴子、村川美也子、柿沼晴、東正新、中川美奈、 井津井康浩、新田沙由梨、三好正人、青柳康子、松寺翔太郎、遠山皓基、 田邉稔、三宅智、池田貞勝、朝比奈靖浩.
  • 学会等名: 第56回日本肝癌研究会
• [学会発表] Evasion of KRASQ61H regulation by tyrosine phosphorylation renders cancer cells resistant to SHP2 inhibitor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshihito Kano, Teklab Gebregiworgis, Christopher B. Marshall, Mitsuhiko Ikura, Michael Ohh.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Inhibition of SHP2 promotes the tyrosyl phosphorylation of KRAS and suppresses the pancreatic cancer growth. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihito Kano, Teklab Gebregiworgis, Christopher Marshall,Mitsuhiko Ikura, Michael Ohh
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術集会
• [学会発表] KRASチロシンリン酸化モデルに基づく膵癌新規分子機構と治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加納嘉人,Teklab Gebregiworgis, Christopher Marshall, 伊倉 光彦, Michael Ohh.
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] チロシンリン酸化モデルに基づくKRAS制御機構の解明と治療応用の可能性. (2019)
  • 著者名/発表者名: 加納嘉人
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー「がん研究の新機軸」
  • 招待講演
• [学会発表] Drugging the Undruggable ～新規分子標的治療による難治癌克服への挑戦～. (2019)
  • 著者名/発表者名: 加納嘉人
  • 学会等名: 第25回東京西部消化器先端医療勉強会
  • 招待講演