好中球エラスターゼを標的とした再発難治性急性白血病の病態解明と新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 19K23912
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 川島 直実 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80844844)
• 研究期間 (年度): 2019-08-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / CBF-AML / 好中球エラスターゼ / セリンプロテアーゼ / PRTN3 / 急性白血病

研究開始時の研究の概要

急性骨髄性白血病(AML)は依然として難治性悪性疾患の一つである。AMLの中では予後良好群とされるcore binding factor-AML(CBF-AML)においても、約40%の症例で再発が認められる現状は克服すべき課題である。
本研究では、再発CBF-AML骨髄から同定された好中球エラスターゼ/セリンプロテアーゼの発現異常が白血病細胞ならびに正常造血にもたらす影響について解析することで、CBF-AMLの発症および治療抵抗性獲得との関わり・機序を解明し、白血病治療において正常および変異型好中球エラスターゼ/セリンプロテアーゼ遺伝子が新規治療標的となる可能性について検証を行う。

研究成果の概要

AML患者骨髄の遺伝子変異・発現解析により、CBF-AMLおよびNRAS変異を有するnon-CBF AMLにおいてセリンプロテアーゼ遺伝子の一つであるPRTN3が高発現していることを明らかにした。PRTN3を欠失させたCBF-AML細胞株では、72時間で細胞周期停止を認めアポトーシスに至ることを見出した。これらの細胞のトランスクリプトーム解析により、PRTN3高発現がRasシグナル伝達亢進、MAPKリン酸化、細胞周期進行を引き起こす経路が示唆された。白血病マウスモデルにおいて、PRTN3欠失群で生存期間の延長を認め、同分子がAMLの維持・増殖に必須な蛋白であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CBF-AMLはAMLの中でも予後良好群とされるが、現行の治療法では約40%の患者が再発を来す現状は克服すべき課題である。CBF-AMLは染色体異常から生じるキメラ融合分子が白血病発症に関わると報告されているが、その発症、治療抵抗性獲得機序については十分明らかでなく、その解明とともに新規治療法の確立が望まれる。
本研究では、難治性CBF-AML患者検体から新規に同定したセリンプロテアーゼ遺伝子PRTN3の機能解析により、AMLの維持・増殖に関わる既報にない機序が示唆された。この成果から、同分子が新規のAML治療標的として今後治療法開発につながる可能性があり、臨床的観点からも大きな意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation at the first remission for younger adults with FLT3 ‐internal tandem duplication AML: The JALSG AML209‐FLT3‐SCT study (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawashima N, Ishikawa Y, Atsuta Y, Sawa M, Ozawa Y, Hayashi M, Kohno A, Tomita A, Maeda T, Sakaida E, Usuki K, Hagihara M, Kanamori H, Matsuoka H, Kobayashi M, Asou N, Ohtake S, Matsumura I, Miyazaki Y, Naoe T, Kiyoi H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 7 ページ: 2472-2481
  • DOI: 10.1111/cas.14448
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Day 0 bone marrow pathology of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is a novel prognostic factor in myeloid malignancies (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Takahiko、Kawashima Naomi、Ito Masafumi、Atsuta Yoshiko、Kagaya Yusuke、Seto Aika、Morishita Takanobu 、Fukushima Nobuaki、Ozawa Yukiyasu、Miyamura Koichi
  • 雑誌名: BLOOD CELL THERAPY / The official journal of APBMT 巻: 3 号: 4 ページ: 84-91
  • DOI: 10.31547/bct-2020-007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prospective evaluation of prognostic impact of KIT mutations on acute myeloid leukemia with RUNX1-RUNX1T1 and CBFB-MYH11 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y、Kawashima N、Atsuta Y、Sugiura I、Sawa M、Dobashi N、Yokoyama H、Doki N、Tomita A、Kiguchi T、Koh S、Kanamori H、Iriyama N、Kohno A、Moriuchi Y、Asada N、Hirano D、Togitani K、Sakura T、Hagihara M、Tomikawa T、Yokoyama Y、Asou N、Ohtake S、Matsumura I、Miyazaki Y、Naoe T、Kiyoi H
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 4 号: 1 ページ: 66-75
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000709
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: Therapeutic paradigm beyond inhibitor development (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyoi Hitoshi、Kawashima Naomi、Ishikawa Yuichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 2 ページ: 312-322
  • DOI: 10.1111/cas.14274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Upregulation of adhesion molecules associates with PDX-specific clonal expansion and R/R AML (2020)
  • 著者名/発表者名: 川島直実、石川裕一、金貞姫、木原里香、西山誉大、後藤辰徳、森下喬允、中島麻梨絵、牛島洋子、池野世新、綿本浩一、北村邦朗、小澤幸泰、清井仁
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] FLT3-ITD変異陽性急性骨髄性白血病患者におけるGilteritinib治療感受性と白血病クローン進化の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川島直実, 石川裕一, 金貞姫, 後藤辰徳, 西山誉大, 木原里香, 綿本浩一, 小澤幸泰, 北村邦朗, 清井仁
  • 学会等名: 第117回日本内科学会講演会
• [学会発表] FLT3-ITD変異陽性AMLに対する第一寛解期での同種造血幹細胞移植：JALSG AML209-FLT3-SCT試験結果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川島直実, 石川裕一, 熱田由子, 澤正史, 小澤幸泰, 林正樹, 河野彰夫, 冨田章裕, 前田智也, 堺田惠美子, 臼杵憲祐, 萩原真紀, 金森平和, 松岡広, 小林美希, 麻生範雄, 大竹茂樹, 松村到, 宮﨑泰司, 直江知樹, 清井仁
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Prospective Evaluation of Allogeneic HSCT at the First Remission for Younger Adults with FLT3 -ITD Positive Acute Myeloid Leukemia: The JALSG AML209-FLT3-SCT Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawashima N, Ishikawa Y, Atsuta Y, Sawa M, Ozawa Y, Hayashi M, Kohno A, Tomita A, Maeda T, Sakaida E, Usuki K, Hagihara M, Kanamori H, Matsuoka H, Kobayashi M, Asou N, Ohtake S, Matsumura I, Miyazaki Y, Naoe T, Kiyoi H
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会