| 研究課題/領域番号 |
19K23928
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0901:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 埼玉県立小児医療センター (臨床研究部) |
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研究代表者 |
大嶋 宏一 埼玉県立小児医療センター (臨床研究部), 血液腫瘍科, 医長 (60525377)
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| 研究期間 (年度) |
2019-08-30 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 神経芽腫 / CRISPR / スクリーニング / ATR阻害剤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
高リスク神経芽腫や再発神経芽腫の生命予後は未だに低く、神経芽腫の病態進行、再発および化学療法抵抗性の機序を解明することが本疾患研究の最優先事項である。そのため、神経芽腫サンプルの詳細な表現型解析と化学療法抵抗性の分子学的メカニズムの探索を可能とする新たな実験プラットフォームとして、CRISPR/Cas9技術を用いたスクリーニングを実施し、神経芽腫に対する新たな創薬ターゲットの同定を目指す。
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| 研究成果の概要 |
CRISPRスクリーニングで見出したATR分子の阻害がALLと神経芽腫でどのような役割を果たすのか検証した。まず、細胞株に対するATR阻害剤と神経芽腫治療に用いられるマホスファミド(MAF)の併用治療効果を分子学的に評価するために、MAFと ATR阻害剤を用いて細胞処理し、ウェスタンブロッティングで評価したところ、ATR阻害はMAFによるATRリン酸化を阻害し、γH2AXの蓄積が増加した。
次に細胞株に対するATR阻害剤によるMAFのDNA損傷効果の増強が、殺細胞効果に繋がるかどうかを検証するために、in vitro細胞生存アッセイを行ったところ、ATR阻害剤がMAFの殺細胞効果を増強した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究で見出した、「ATR阻害剤が神経芽腫治療で用いられるマホスファミドの殺細胞効果を増強する」という発見は、今後、さらに複数の神経芽腫細胞株やマウスを用いた患者由来がんモデルにて確認作業を行った後に、神経芽腫患者に対する臨床応用に発展する可能性がある。さらには、神経芽腫だけではなく、脳腫瘍や骨軟部腫瘍など、予後が未だに不良な他疾患に対しても、本研究で用いた包括的なスクリーニングを実施することによって、新たな治療レジメンの開発および創薬ターゲットの同定へと発展する可能性がある。
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