EGFR肺癌のdrug-tolerant cells形成機序解明による治療法創出

• 研究課題/領域番号: 19K23930
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 岡山大学 (2020, 2022-2023); 国立研究開発法人国立がん研究センター (2019)
• 研究代表者: 藤井 昌学 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (30641758)
• 研究期間 (年度): 2019-08-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: EGFR肺癌 / β-catenin / Drug-tolerant persisters / EGFR遺伝子変異 / β-catenin経路 / Drug-tolerant cells / EGFR肺がん / オシメルチニブ / EGFR遺伝子変異陽性肺癌

研究開始時の研究の概要

EGFR遺伝子に活性型変異を有する肺腺癌において、EGFR-TKIに対する耐性克服は臨床的に重要な課題である。第一世代、第二世代のEGFR-TKI耐性機構としての二次変異T790M、第三世代EGFR-TKIの耐性機構としてのMet増幅、C797Sが明らかにされ、それらに対する治療法の開発が進められている。これらはgeneticな耐性獲得後の確立された新たなシグナル系に対する分子標的治療の開発であるが、これまでの臨床試験の結果を鑑みるに、さらなる薬剤耐性を生じ、根本的な治療となり得ない。本研究では薬剤耐性獲得前のDTPsが如何に形成されるかを明らかにし、新たな治療法創出を目的としている。

研究成果の概要

我々は活性型EGFRによる肺腫瘍形成にはβ-cateninが必須であり、β-cateninは活性型EGFRと直接結合してチロシンリン酸化され、さらに活性型EGFR の存在下では非古典的経路であるYAP-TBX5経路の活性上昇を認めることを見出した。また活性型EGFR存在下ではSrc-family経路が活性化され、Src familyによるβ-catenin-Y333チロシン残基のリン酸化が古典的経路からYAP-TBX5経路へのmolecular switchを引き起こし、抗アポトーシス関連遺伝子であるBcL2L1遺伝子等を制御し、DTPs形成に関わることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

活性型EGFR遺伝子変異陽性肺癌において、Drug-tolerant persisters(DTPs)形成の詳細なメカニズムの一端を明らかにし、DTPs形成阻害による、耐性克服の新たな治療方法創出が可能であることを示した。

研究成果

• [国際共同研究] Beth Israel Deaconess Medical Center(米国)
• [国際共同研究] Beth Israel Deaconess Medical Center(米国)
• [雑誌論文] PD-1 blockade augments CD8+ T cell dependent antitumor immunity triggered by Ad-SGE-REIC in Egfr-mutant lung cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakasuka Takamasa、Ohashi Kadoaki、Nishii Kazuya、Hirabae Atsuko、Okawa Sachi、Tomonobu Nahoko、Takada Kenji、Ando Chihiro、Watanabe Hiromi、Makimoto Go、Ninomiya Kiichiro、Fujii Masanori、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Kumon Hiromi、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 178 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.01.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer extracellular vesicles, tumoroid models, and tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Eguchi Takanori、Sheta Mona、Fujii Masanori、Calderwood Stuart K.
  • 雑誌名: Seminars in Cancer Biology 巻: 86 ページ: 112-126
  • DOI: 10.1016/j.semcancer.2022.01.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful and Prompt Treatment with Tepotinib for Lung Adenocarcinoma Harboring MET Exon 14 Skipping Mutation Combined with Lung Abscess Formation: A Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Makimoto Go、Shimonishi Atsushi、Ohashi Kadoaki、Ninomiya Kiichiro、Higo Hisao、Kato Yuka、Fujii Masanori、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Case Reports in Oncology 巻: 15 号: 2 ページ: 494-498
  • DOI: 10.1159/000524326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Massive hemoptysis in a post-operative patient with recurrent lung cancer successfully treated by the combination therapy of Endobronchial Watanabe Spigot and bronchial artery embolization (2022)
  • 著者名/発表者名: Taoka Masataka、Makimoto Go、Umakoshi Noriyuki、Ninomiya Kiichiro、Higo Hisao、Kato Yuka、Fujii Masanori、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Ohashi Kadoaki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Respiratory Medicine Case Reports 巻: 38 ページ: 101669-101669
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2022.101669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination treatment with a PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor overcomes resistance to anti-HER2 therapy in PIK3CA-mutant HER2-positive breast cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Yumi、Morita Tomoko Yamamori、Ohashi Akihiro、Haeno Hiroshi、Hakozaki Yumi、Fujii Masanori、Kashima Yukie、Kobayashi Susumu S.、Mukohara Toru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 21762-21762
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78646-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GFR-A763_Y764insFQEA is a unique exon 20 insertion mutation that displays sensitivity to approved and in-development lung cancer EGFR tyrosine kinase inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: edro E.N. S. Vasconcelos, Gergis C, Viray H, Varkaris A, Fujii M, Rangachari D, VanderLaan PA, Kobayashi IS, Kobayashi SS, Costa DB
  • 雑誌名: JTO Clinical and Research Reports 巻: 1 ページ: 1-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Alternative splicing of APOBEC3D generates functional diversity and its role as a DNA mutator (2020)
  • 著者名/発表者名: Takei Hisashi、Fukuda Hirofumi、Pan Gilbert、Yamazaki Hiroyuki、Matsumoto Tadahiko、Kazuma Yasuhiro、Fujii Masanori、Nakayama Sohei、Kobayashi Ikei S.、Shindo Keisuke、Yamashita Riu、Shirakawa Kotaro、Takaori-Kondo Akifumi、Kobayashi Susumu S.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 号: 3 ページ: 395-408
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02904-y
  • 査読あり / 国際共著