Gαoの新規心不全治療標的としての意義の研究

• 研究課題/領域番号: 19K23963
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 稲住 英明 京都大学, 医学研究科, 医員 (10844037)
• 研究期間 (年度): 2019-08-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 心不全 / Gタンパク

研究開始時の研究の概要

本申請研究は、これまで心血管病において注目されていなかった抑制性 G タンパク Gαo の心不全発症・進展における病態生理学的意義を明らかにし、Gαo の新規心不全治療標的としての可能性を示すことである。
具体的には①複数の心不全モデルマウスとGαo ノックアウトマウスとの交配による、Gαo 発現抑制による心不全改善効果の検討、②心筋特異的 Gαo 過剰発現マウス(Gαo-Tg)の表現型解析と内在する分子メカニズムの検討を目指す。

研究成果の概要

これまでその心血管病における役割が明らかでなかった抑制性Gタンパクαサブユニットの一つであるGαoが圧負荷心肥大心不全モデルやヒトトロポニン変異拡張型心筋症モデルなどの病態形成に寄与していることをGαoノックアウトマウスを用いた検討により明らかにした。
また心筋特異的Gαo過剰発現マウスを作成し、in vivo,　ex vivoの検討を行うことで心筋におけるGαo発現上昇が心不全発症、進展につながることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高齢化に伴い、人口減少にも関わらず今後ますます心不全患者は増加していくことが予想されている。
これまでにも心不全に対する治療薬はいくつか開発されているが未だにその予後は不良であり、心不全の分子メカニズムに基づいた新たな治療標的の発見が望まれている。
本研究により様々な成因からなる心不全の発症、進展に関わる新たな分子メカニズムの一端が明らかになったため、新規心不全治療法の開発に寄与することが期待される。

研究成果

• [学会発表] CaMK-NRSF-GNAO1 transcriptional circuits participates in the pathological cardiac remodeling (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Inazumi
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Science (BCVS) 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Increased Gαo Expression Regulated by NRSF Plays a Key Role in the Development of Heart Failure Through the Impairment of Ca2+ Homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Inazumi, Yasuaki Nakagawa, Kenji Moriuchi, Koichiro Kuwahara
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Science (BCVS) 2020
  • 国際学会
• [学会発表] NRSF-GNAO1-CaMK2 axis exacerbates cardiac remodeling and progresses heart failure by impairing Ca2+ homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Inazumi, Yoshihiro Kuwabara, Koichiro Kuwahara, Yasuaki Nakagawa, Hideyuki Kinoshita, Kenji Moriuchi, Hiromu Yanagisawa, Toshio Nishikimi, Miku Oya, Mitsuhiko Yamada, Toshihide Kashihara, Nagomi Kurebayashi, Masami Sugihara, Kazuwa Nakao , Takeshi Kimura
  • 学会等名: European Society of Cardiology (ESC)
• [学会発表] 抑制性Ｇ蛋白サブユニットＧαoの発現亢進はCa2+ handlingの異常を介して心不全進展にかかわる (2019)
  • 著者名/発表者名: 稲住 英明
  • 学会等名: 第56回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] Increased Gαo expression plays a pivotal role in the progression of heart failure by impairing Ca2+ handling (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Inazumi
  • 学会等名: BCVS2019
  • 国際学会
• [学会発表] Increased Gαo expression underlies cardiac dysfunction and lethal arrhythmias accompanied with abnormal Ca2+ handling (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Inazumi
  • 学会等名: ESC congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Increased expression of Gαo plays a pivotal role in the progression of heart failure by impairing Ca2+ homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: 稲住 英明
  • 学会等名: 第36回国際心臓研究学会日本部会