患者由来肺癌細胞の培養技術を用いた、チロシンキナーゼ阻害薬からの逃避機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K23964
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学 (2020); 京都大学 (2019)
• 研究代表者: 辻 貴宏 名古屋大学, 医学系研究科, 研究員 (50850046)
• 研究期間 (年度): 2019-08-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ALK陽性肺癌 / 薬剤耐性 / YAP1 / 治療抵抗性 / 治療初期生存 / 生体イメージング / 転移性脳腫瘍 / 画像解析 / ALK / チロシンキナーゼ / 肺癌 / 初期生存 / アレクチニブ / 分子標的薬 / EML4-ALK陽性肺癌

研究開始時の研究の概要

本研究は、患者由来肺癌細胞を樹立する技術をと、近年神経科学の分野で発達した生体内イメージング技術を融合させ、分子標的治療の初期に癌細胞の一部が分子標的薬治療から逃避し生存する現象を可視化し、克服治療を開発することを目的とした学際的研究である。これにより、分子標的薬からの逃避を標的とした新たな治療手法を提案し、薬剤により肺癌根治を目指す治療開発が期待できる。

研究成果の概要

切除不能な肺癌が薬物治療で根治することはない。効果の高い分子標的薬治療でも、癌細胞は一部が生き残り（初期生存）、いずれ増殖し病勢が再燃する（薬剤耐性）。本研究では患者の癌細胞を大量培養する手法 を用いて、ALK陽性肺癌患者３名の癌細胞と、ALK陽性培養細胞H2228をマルチオミックス解析でスクリーニングし、初期生存規定因子を探索し、YAP1を同定した。本研究が予想より早く進んだことで、本研究に含まれていた生体内イメージングを発展させ、転移性脳腫瘍を生体内で観察できるモデルを確立する試みを開始し、系のプロトタイプを完成させるに至った。次の研究課題によってさらに発展させていく計画である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺癌の薬剤耐性の研究は盛んに行われてきたが、初期生存の研究は少なく、メカニズムは不明である。完全寛解を目指した集中的な治療法は開発されておらず、進行肺癌に対する薬物治療は、数十年前から緩和化学療法と位置づけられている。本研究は、ALK陽性肺癌の根治を目指した多剤併用療法を検討した最初の研究である。この成果をもとに薬剤開発が進めば、薬によって根治を目指した治療を開発できる可能性があり、その社会的な意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] PD-L1 polymorphisms predict survival outcomes in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with PD-1 blockade (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Hironori、Nomizo Takashi、Ozasa Hiroaki、Tsuji Takahiro、Funazo Tomoko、Yasuda Yuto、Ajimizu Hitomi、Yamazoe Masatoshi、Kuninaga Kiyomitsu、Ogimoto Tatsuya、Hosoya Kazutaka、Itotani Ryo、Sakamori Yuichi、Kim Young Hak、Hirai Toyohiro
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 144 ページ: 317-325
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2020.11.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] YAP1 mediates survival of ALK-rearranged lung cancer cells treated with alectinib via pro-apoptotic protein regulation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Takahiro、Ozasa Hiroaki、Aoki Wataru、Aburaya Shunsuke、Yamamoto Funazo Tomoko、Furugaki Koh、Yoshimura Yasushi、Yamazoe Masatoshi、Ajimizu Hitomi、Yasuda Yuto、Nomizo Takashi、Yoshida Hironori、Sakamori Yuichi、Wake Hiroaki、Ueda Mitsuyoshi、Kim Young Hak、Hirai Toyohiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 19-19
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13771-5
  • NAID: 120006782216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acquired Resistance to Alectinib in ALK-Rearranged Lung Cancer due to ABCC11/MRP8 Overexpression in a Clinically Paired Resistance Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Funazo Tomoko、Tsuji Takahiro、Ozasa Hiroaki、Furugaki Koh、Yoshimura Yasushi、Oguri Tetsuya、Ajimizu Hitomi、Yasuda Yuto、Nomizo Takashi、Sakamori Yuichi、Yoshida Hironori、Kim Young Hak、Hirai Toyohiro
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 19 号: 6 ページ: 1320-1327
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-19-0649
  • 査読あり
• [雑誌論文] MCL1 inhibition is effective against a subset of small-cell lung cancer with high MCL1 and low BCL-XL expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Yuto、Ozasa Hiroaki、Kim Young Hak、Yamazoe Masatoshi、Ajimizu Hitomi、Yamamoto Funazo Tomoko、Nomizo Takashi、Tsuji Takahiro、Yoshida Hironori、Sakamori Yuichi、Nakajima Naoki、Menju Toshi、Yoshizawa Akihiko、Date Hiroshi、Hirai Toyohiro
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 11 号: 3 ページ: 177-177
  • DOI: 10.1038/s41419-020-2379-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Real time in vivo imaging of brain metastasis visualized dynamic reaction of microglia against cancer cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tsuji, Hiroaki Wake, Mariko Shindo, Daisuke Kato, Hiroaki Ozasa, Toyohiro Hirai
  • 学会等名: 第 126 回日本解剖学会総会・全国学術集会・第 98 回日本生理学会大会
• [学会発表] 転移性脳腫瘍の生体内可視化はミクログリアと癌細胞の相互作用の多様さを明らかにする (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tsuji, Hiroaki Wake, Mariko Shindo, Daisuke Kato, Hiroaki Ozasa, Toyohiro Hirai
  • 学会等名: 第 61 回日本呼吸器学会学術講演会.
• [学会発表] Real time in vivo imaging of brain metastasis visualized dynamic reaction of microglia against cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tsuji, Hiroaki Wake, Mariko Shindo, Daisuke Kato, Hiroaki Ozasa, Toyohiro Hirai
  • 学会等名: AACR Virtual Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Novel in vivo imaging method to evaluate "Don't eat me" signal of tumor against microglia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tsuji, Hiroaki Wake, Mariko Shindo, Daisuke Kato, Hiroaki Ozasa, Toyohiro Hirai
  • 学会等名: 2021 AACR Virtual Special Conference: The Evolving Tumor Microenvironment in Cancer Progression: Mechanisms and Emerging Therapeutic Opportunities.
  • 国際学会
• [学会発表] Novel in vivo imaging method to evaluate “Don't eat me” signal of tumor against microglia (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tsuji, Hiroaki Wake, Mariko Shindo, Koichiro Haruwaka, Hitomi Ajimizu, Masatoshi Yamazoe, Tomoko Funazo, Yuto Yasuda, Hironori Yoshida, Yuichi Sakamori, Young Hak Kim, Hiroaki Ozasa and Toyohiro Hirai
  • 学会等名: AACR annual meeting 2020
  • 国際学会
• [学会発表] YAP1 は抗 Apoptosis 因子 Mcl-1 と Bcl-xL の発現調節を介して，ALK 陽性肺癌細胞の初期生存を仲介する (2020)
  • 著者名/発表者名: 辻貴宏、小笹裕晃、青木航、油屋駿介、船造智子、山添正敏、味水瞳、安田有斗、野溝岳、 吉田博徳、阪森 優一、和氣弘明、植田充美、平井豊博、金永学
  • 学会等名: 第 61 回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] Real-time visualization of brain metastasis in vivo (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tsuji, Hiroaki Wake, Hiroaki Ozasa, Koichiro Haruwaka, Hitomi Ajimizu, Yuto Yasuda, Yuichi Sakamori, Takashi Nomizo, Young Hak Kim and Toyohiro Hirai
  • 学会等名: AACR annual meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] YAP1 mediates initial survival of alectinib therapy in ALK-rearranged lung cancer via pro-apoptotic protein regulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tsuji, Hiroaki Ozasa, Wataru Aoki, Shunsuke Aburaya, Tomoko Funazo, Koh Furugaki, Yasushi Yoshimura, Hitomi Ajimizu, Yuto Yasuda, Takashi Nomizo, Yuichi Sakamori, Hironori Yoshida, Mitsuyoshi Ueda, Young Hak Kim and Toyohiro Hirai
  • 学会等名: AACR annual meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 転移性脳腫瘍の可視化モデル (2019)
  • 著者名/発表者名: 辻貴宏、和氣弘明、小笹裕晃、進藤麻理子、味水瞳、山添正敏、安田有斗、阪森優一、野溝岳、金永学、平井豊博
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 機能形態学講座 分子細胞学分野
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/cel-bio/research/679.html