研究課題
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末梢への循環維持装置である心臓は、いかなる生理的・病的状況においても、血液ポンプとして収縮・拡張を続ける使命を負う。激しい外的環境・内的需要の変化に順応すべく、心臓は「雑食な臓器」として適応しあらゆるエネルギー基質を巧妙に使い分けている。多くの細胞・体内組織にとって、解糖系の最終産物として外部へ排出する対象である「乳酸」も、心臓にとっては重要なエネルギー基質である。本申請では、マウス遺伝子工学的手法と心臓エネルギー代謝解析手法を駆使し、莫大な酸素消費と引き換えにしてまで、他細胞にとっては老廃物に過ぎない乳酸を敢えて積極的に代謝するようになった「心筋の代謝適応戦略」の理解を目指す。
臓器固定法、代謝物抽出法の工夫により、高感度な心臓メタボローム解析のプラットフォームを構築した。心臓負荷下での心臓特異的LDHアイソフォーム欠失マウスの表現型解析から、心筋ミトコンドリア呼吸を賦活する乳酸が、運動など心筋代謝ストレスに耐容するために重要なエネルギー基質であることが示唆された。それらを説明する心臓代謝シグネチャとして、乳酸代謝の障害を契機とした「過還元状態（電子の鬱滞）」を描出することに成功した。さらに、乳酸代謝は、細胞質とミトコンドリア間でNADHの還元当量を連携する、リンゴ酸－アスパラギン酸シャトルとの協調的な作用を介し、ミトコンドリア呼吸を賦活していると考えられた。
代謝回転の早い心臓組織においてエネルギー代謝を高精度に解析することは困難であったが、我々は、独自に最適化した試薬投与方法、臓器固定・回収時間、代謝物抽出法により、高感度な心臓メタボローム解析を実現した。これらを、世界に先駆け樹立したLDHアイソフォーム心臓特異的欠失マウスの心臓疾患代謝解析に適用することで、心臓病態を通底する疾患代謝の特徴の一つとして「過還元状態」の存在が示唆された。エネルギー基質としての乳酸が持つ固有の役割が明らかとなり、今後、乳酸代謝を切り口とした病態理解、心筋ミトコンドリア呼吸賦活法の開発への貢献が期待される。
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bioRxiv
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