| 研究課題/領域番号 |
19K24034
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0906:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
古株 哲也 京都府立医科大学, 女性生涯医科学, 助教 (80848490)
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| 研究期間 (年度) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 子宮体癌 / endometrial cancer / estrogen / chemoresistance / estrogen receptor / ER / ERRα / エストロゲン受容体 / 化学療法抵抗性 / miRNA / エストロゲン関連受容体 / CRISPR/Cas9 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
子宮体癌の腫瘍学的特徴はエストロゲン依存性であるが、その病態は古典的なエストロゲン受容体（ER）を介した単純な増殖機構だけでは説明できない。申請者らはこれまでにERに類似したエストロゲン関連受容体（ERR）が子宮体癌において腫瘍増殖、血管新生、浸潤、転移、アポトーシスを制御することを明らかにし、治療標的として有用であることを実証してきた。一方で、ERRとERの間に存在する複雑なクロストークや、ERRの腫瘍制御機構は未だ明らかになっていない。本研究ではCRISPR/Cas9システムを用いることでERRおよびERを介したエストロゲン伝達制御機構を解明し、革新的な治療法開発への分子基盤を確立させる。
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| 研究成果の概要 |
子宮体癌のエストロゲン伝達系を制御するエストロゲン関連受容体（ERRα）に着目し、分子制御機構の解明を目的とした。化学療法抵抗性子宮体癌細胞株（抵抗性株）を樹立し、CRISPR/Cas９を用いてERRαと治療抵抗性獲得機序につき評価を行った。
単一薬剤で作成した抵抗性株は多剤に対し薬剤感受性低下を示し、ERRα、MDR1の発現が増加していた。一方でMDR1安定性に関与するmiR-9は発現低下していた。正常および抵抗性株でERRα発現を調節することにより、ERRαがmiR-9発現と逆相関し、MDR1発現と相関することを示した。ERRαが治療抵抗性獲得を制御し、治療標的となりえることを示唆する。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本邦の子宮体癌患者は急激に増加しているが、予後不良な進行・再発例や妊孕能温存が必要な若年例における治療成績は十分とは言えない。本研究は子宮体癌の腫瘍学的特徴であるホルモン依存性疾患に着目し、エストロゲン伝達系制御による包括的な治療を目標としている。
我々はエストロゲン関連受容体（ERRα）が子宮体癌において予後因子であること、腫瘍進行を制御することを示した。また化学療法抵抗性獲得に密接に関与することを示し、これらの結果は従来の治療法と異なった作用機序による腫瘍制御を可能としており、ERRαが子宮体癌における新規治療戦略における有用な標的となり得ると考えられる。
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