| 研究課題/領域番号 |
19KK0181
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| 研究種目 |
国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
上原 亮太 北海道大学, 先端生命科学研究院, 准教授 (20580020)
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| 研究分担者 |
塚田 祐基 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 講師 (80580000)
松尾 和哉 京都工芸繊維大学, 分子化学系, 助教 (90764952)
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| 研究期間 (年度) |
2019-10-07 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2022年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2021年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | 細胞分裂 / 染色体 / 光制御 / ゼブラフィッシュ / マルチスケールイメージング / 細胞骨格 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
生体では少数細胞の分裂異常が引き金となりガンや発生障害などの疾病が惹起されるが、その原理は明らかでない。これは、生体の随意の細胞集団に分裂異常を起こし、その影響を細胞・個体レベルで追跡できる手法の欠如による。本研究では、光照射によって随意の細胞集団に局所的分裂障害を誘導できる新奇化合物と、ゼブラフィッシュ胚の個々の細胞挙動と形態形成を同時追跡できる顕微鏡システムを駆使し、分裂異常の規模に応じた子孫細胞の形質変化や組織形態・機能への影響を実験・理論の両面から解析する。この知見に基づき、分裂障害に起因する個体機能障害を回避、軽減し、病態制御に有効性をもつ介入法を予測・実証することを目指す。
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| 研究実績の概要 |
細胞分裂制御は、生命継承や恒常性維持に必要だが、少数細胞の分裂不全が発生や個体機能に及ぼす影響について知見は乏しい。本研究では、独自開発した光応答性の分裂期染色体運動阻害剤を用いて、ゼブラフィッシュ初期胚に様々な時空間パターンの染色体分配異常を誘導した際の個体への影響を解析し、少数細胞の異常に対する生体の感受性、許容性や、その決定因子を探索した。分裂異常パターンと胚運命の関係の系統的な解析から、i) 異常が起こる回数と、ii)異常が起こる発生ステージが、胚の生存性や形態の正常さに大きく影響することが分かった。興味深いことに、分裂が高度に同期する卵割期に1-2回全身的な分裂異常を誘導した場合にも、数か月間目立った異常もなく生存したことから、個体が分裂異常に対して、想定以上に高い許容性をもつことが分かった。また、受精後5時間より前に３回以上の分裂異常が起こるとほとんどが原腸陥入期に致死となる一方、受精後5-12時間に連続的な分裂異常を誘導しても胚への影響は極端に軽微になることが分かった。染色体マーカーを用いた高解像胚イメージングにより、受精後５時間を境に、染色体運動阻害の起こった細胞で中程度の分裂進行遅延が生じ始めることが分かり、紡錘体checkpointが機能し始めることが示唆された。そこで受精後5-12時間の胚で紡錘体checkpointを阻害しながら同様の染色体運動阻害を誘導すると、著しい発生障害が起こることが分かった。つまり、組織形成期に見られる分裂異常への顕著な抵抗性は、紡錘体checkpointによる分裂遅延でエラー修正の機会を増やすことにより担保されている可能性が示唆された。このような生体がもつ分裂異常への高い抵抗性は、環境汚染などによる軽度の染色体異常に対する適応力を示唆するとともに、これにより引き継がれる次世代への遺伝的影響についての検証の重要性を示唆する。
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