研究課題
国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
本研究では、がん細胞が産生するコラゲナーゼと骨コラーゲンの剛性変化によるがん細胞の移動調節のメカニズムを明らかにし、分子標的薬である特異抗体を作製し、がん転移の治療を目指した国際共同研究を実施する。研究代表者が有する骨転移性がんモデルマウスにOxford大学で確立されたコラゲナーゼ遺伝子変異がん細胞を用い、がん細胞の移動・浸潤を解析する共同研究を実施し、剛性が異なるコラーゲン骨組織におけるがん細胞移動とコラゲナーゼの関与を明らかとする。研究分担者らはコラゲナーゼ感受性の低分子人工抗体を製造する。最終的には特異抗体の機能と薬効を評価し、がんの骨転移制圧を目指す新規な抗体医薬を開発する。
本研究ではがん骨転移の根幹である、がん細胞による骨コラーゲンの分解とコラーゲンの剛性変化に着目した、がん細胞の移動調節のメカニズムを明らかにした。さらに、分子標的薬である特異抗体にコラゲナーゼ感受性を導入して、がん転移の治療因子創出を目指した国際共同研究を実施した。オンラインを活用した頻回な討論により、研究項目を速やかに実施した。がん細胞の移動と浸潤におけるマトリックス分解酵素の役割解明とモデル動物を用いた評価解析、がんの分子標的とした抗体の高精度化を行った。本研究の実施により、MMP13やMT1MMPは剛性が異なるコラーゲンによる骨転移性がん細胞の移動に影響を与えることが明らかとなった。
本研究では終末期のがんにおいて根治困難である、骨転移癌のメカニズムを解明して、抗体医薬を用いた新規な治療法の開発を目指した。骨転移性がん細胞の移動と浸潤のメカニズムについてコラゲナーゼ分解と基質であるコラーゲンの剛性に着目して、細胞移動時の様々な細胞膜上分子の変動と細胞浸潤を制御するMMPs酵素群の関連を解明した。さらに、組織分解酵素の分子機構に立脚して、コラゲナーゼにより低分子となる人工抗体をデザイン・製造し、有効性も評価して、新たな抗体医薬開発を進めた。本研究の成果は既存の抗体医薬に抗コラゲナーゼを適用することにより、骨転移がんの根治に資する新規治療抗体の開発を目指すことを可能とした。
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