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感染対策の進むフィリピンにおけるマラリア免疫応答の記憶維持に関する国際共同研究

研究課題

研究課題/領域番号 19KK0207
研究種目

国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))

配分区分基金
審査区分 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
研究機関長崎大学

研究代表者

由井 克之  長崎大学, 熱帯医学研究所, 特命教授 (90274638)

研究分担者 井上 信一  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (20466030)
バヤルサイハン ガンチメグ  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (80841353)
研究期間 (年度) 2019-10-07 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)
2022年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2020年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2019年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワードマラリア / フィリピン / 免疫記憶 / T細胞 / 感染対策 / 抗体 / 英国
研究開始時の研究の概要

マラリア自然感染治癒後の免疫記憶が維持されるのか否かについては、諸説あり一定の見解は得られていない。ロンドン大学衛生学熱帯医学大学院(LSHTM)は、フィリピン共和国・熱帯医学研究所の研究者が共同で、フィリピンにおいてマラリア感染調査研究のフィールドを展開してきた。我々はこのフィールド研究に参加し、マラリア免疫記憶の維持に関する調査研究を共同で行う。マラリア撲滅地域、対策有効地域、流行地域の3地区において、末梢血免疫細胞の原虫抗原特異的免疫応答を解析する。B細胞はLSHTM、T細胞の解析は主として我々が担当する。今後のワクチン開発やマラリア再流行への対策に貴重な基礎データを提供する。

研究実績の概要

フィリピンは、近年マラリア対策が進み、マラリア感染者数は急激に低下し、パラワン島南部に限局するに至っている。本研究は、フィリピン国内にマラリアが過去に撲滅された地区、コントロールされている地区、今でも感染がある地区を対象フィールドに設定し、過去のマラリア感染者の免疫記憶がどの程度維持されるのか調べることを目的とした。英国・ロンドン大学衛生学熱帯医学大学院(London School of Hygiene and Tropical Medicine, LSHTM)およびフィリピン熱帯医学研究所(Research Institute for Tropical Medicine, RITM)との国際共同研究によるフィールド調査研究である。各地区から約35名のマラリア感染歴のある被験者を募り、末梢血白血球を分離し、T細胞とB細胞のマラリア原虫抗原に対する特異的免疫応答を解析する計画である。
しかしながら、本研究が開始された直後の2021年からCOVID-19のパンデミックのためフィリピンへの渡航は不能で、調査及びサンプル収集は不可能であった。2022年は、ルソン島への渡航は可能になり、RITMスタッフによる感染撲滅地域におけるサンプル採集に参加した。2023年になって、ようやくマニラから流行地パラワン島への渡航が可能になり、RITMスタッフを中心にパラワン島でのサンプル採集を実施した。細胞は、凍結してマニラのRITMに運び、解凍して実験を実施した。
末梢血白血球をマラリア原虫抗原で刺激し、活性化マーカーの発現を調べるActivation Induced Marker Assayを実施し、マラリア原虫抗原特異的CD4+ T細胞を同定することに成功した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

本プロジェクトが開始した直後の2021年と翌2022年は、COVID-19パンデミックのために海外渡航がかなわず、また当該国フィリピン国内の移動も制限されたためにサンプル採集をすることができなかった。2023年になって、ようやくフィリピン・パラワン島への渡航が可能になり、サンプル採集を開始することができた。この間、共同研究先の英国LSTHMとフィリピンRITMの研究者とは毎週ZOOMで連絡をとり、継続的に状況の確認と研究計画の打ち合わせを実施した。
2023年度は、サンプル採集を継続するとともに、凍結したサンプル(末梢血白血球)を用いてAIMアッセイを行った。細胞を解凍後、マラリア原虫抗原で刺激2日間培養し、その後原虫抗原で刺激した時にのみ活性化されたT細胞に発現誘導されるマーカーをフローサイトメロリーで解析した。その結果、マラリア原虫粗抗原に特異的なCD4+T細胞を検出することに成功した。
一方、本アッセイを進める中で、新たな問題が生じてきた。サンプルは、マラリアが既に撲滅されたルソン島モロン地区とパラワン島内で収集し、液体窒素タンク内に凍結保存していたが、保存状態が不良で、解凍後細胞の生存率が低いサンプルが多数発見された。当初のアッセイは良好だったので、その後問題が発生したと考えられた。生存状態が不良のサンプルは、アッセイに用いることができず、再度サンプルの収集を行わなければならない。

今後の研究の推進方策

当初計画した3年半の期間が経過し、2024年度は1年間の延長期間に入った。パラワン島内のサンプル収集は継続しており、これらのサンプル末梢血白血球は凍結後フィリピンRITMに運搬し、予定通りのアッセイを継続する。
一方、すでに凍結保存したサンプルについては、保存状態がアッセイに耐えるものか否か検討し、使うことができるサンプルについては可能な限り予定したアッセイを実施する。また、凍結状態が不良となった原因も明らかにしなくてはならない。末梢血採血から白血球の分離、凍結保存、解凍に至るまで、かかった時間、温度条件、培養液の選択など、一つ一つ検討し、保存状態をベストにできるよう方法の改善を図る。予定したサンプル数は、統計解析に必要と推測された数なので、これらのサンプルが得られないとなれば、再度サンプル採集を実施しなくてはならない。本研究は、今年度までとなるため、追加が必要となる部分については、新たな研究計画を策定する必要がある。共同研究相手のLSHTMおよびフィリピンRITMと緊密に協議し、本研究を継続発展させる方策を練る予定にしている。

報告書

(5件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (44件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (12件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 7件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 3件、 招待講演 2件) 備考 (2件) 産業財産権 (2件)

  • [国際共同研究] Research Institute for Tropical Medicine(フィリピン)

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [国際共同研究] LSHTM(英国)

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [国際共同研究] University of Merborne(オーストラリア)

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [国際共同研究] LSHTM(英国)

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [国際共同研究] RITM(フィリピン)

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [国際共同研究] LSHTM(英国)

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Institute of Tropical Medicine(フィリピン)

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [国際共同研究] University of Melborne(オーストラリア)

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [国際共同研究] ロンドン大学衛生学熱帯医学大学院(英国)

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [国際共同研究] 熱帯医学研究所(フィリピン)

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [国際共同研究] ロンドン大学衛生・熱帯医学大学院(英国)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [国際共同研究] 熱帯医学研究所(フィリピン)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Analytical approaches for antimalarial antibody responses to confirm historical and recent malaria transmission: an example from the Philippines2023

    • 著者名/発表者名
      Macalinao Maria Lourdes M.、Fornace Kimberly M.、Reyes Ralph A.、Hall Tom、Bareng Alison Paolo N.、Adams John H.、Huon Christ?le、Chitnis Chetan E.、Luchavez Jennifer S.、Tetteh Kevin K.A.、Yui Katsuyuki、Hafalla Julius Clemence R.、Espino Fe Esperanza J.、Drakeley Chris J.
    • 雑誌名

      The Lancet Regional Health - Western Pacific

      巻: 37 ページ: 100792-100792

    • DOI

      10.1016/j.lanwpc.2023.100792

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] mRNA vaccine against malaria tailored for liver-resident memory T cells2023

    • 著者名/発表者名
      M Ganley, LE. Holz, JJ. M, MN. de Menezes, O K. Burn, KCY Poa, SL Draper, K English, STS Chan, RJ Anderson, BeJ Compton, A Marshall, A Cozijnsen, YC Chua, Z Ge, KJ Farrand, JC Mamum, C Xu, IA Cockburn, K Yui, P Bertolino et al
    • 雑誌名

      Nature Immunology

      巻: 24 号: 9 ページ: 1487-1498

    • DOI

      10.1038/s41590-023-01562-6

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Induction of liver-resident memory T cells and protection at liver-stage malaria by mRNA-containing lipid nanoparticles2023

    • 著者名/発表者名
      Nakamae Sayuri、Miyagawa Satoshi、Ogawa Koki、Kamiya Mariko、Taniguchi Mayumi、Ono Akari、Kawaguchi Maho、Teklemichael Awet Alem、Jian Jiun-Yu、Araki Tamasa、Katagami Yukimi、Mukai Hidefumi、Annoura Takeshi、Yui Katsuyuki、Hirayama Kenji、Kawakami Shigeru、Mizukami Shusaku
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 14

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1116299

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] IL‐27 produced during acute malaria infection regulates Plasmodium‐specific memory CD4+ T cells2023

    • 著者名/発表者名
      Macalinao Maria Lourdes、Inoue Shin‐Ichi、Tsogtsaikhan Sanjaadorj、Matsumoto Hirotaka、Bayarsaikhan Ganchimeg、Jian Jiun‐Yu、Kimura Kazumi、Yasumizu Yoshiaki、Inoue Tsuyoshi、Yoshida Hiroki、Hafalla Julius、Kimura Daisuke、Yui Katsuyuki
    • 雑誌名

      EMBO Molecular Medicine

      巻: 15 号: 12

    • DOI

      10.15252/emmm.202317713

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Type I interferon production elicits differential CD4+ T-cell responses in mice infected with Plasmodium berghei ANKA and P. chabaudi2022

    • 著者名/発表者名
      M Ntita, S-I Inoue, J-Yu Jian, G Bayarsaikhan, K Kimura, D Kimura, M Miyakoda E Nozaki, T Sakurai, D Fernandez-Ruiz, WR. Heath, K Yui.
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 34 号: 1 ページ: 21-33

    • DOI

      10.1093/intimm/dxab090

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] CD49d marks Th1 and Tfh-like antigen-specific CD4+ T cells during Plasmodium chabaudi infection2021

    • 著者名/発表者名
      Jian JY, Inoue SI, Bayarsaikhan G, Miyakoda M, Kimura D, Kimura K, Nozaki E, Sakurai T, Fernandez-Ruiz D, Heath WR, Yui K.
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 33 号: 8 ページ: 409-422

    • DOI

      10.1093/intimm/dxab020

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Plasmodium berghei Hsp90 contains a natural immunogenic I-Ab-restricted antigen common to rodent and human Plasmodium species.2021

    • 著者名/発表者名
      M H Enders, G Bayarsaikhan, C Huang, S Ghilas, YCheng Chua, R May, A Cozijnsen, V Mollard, G I. McFadden, M H. Lahoud, I Camischi, K Yui, A W. Purcell, RB. Schittenhelm, L Beattie, W R. Heath, D Fernandez-Ruiz.
    • 雑誌名

      Current Research in Immunology

      巻: 2 ページ: 79-92

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Host-pathogen interaction in the tissue environment during Plasmodium blood-stage infection2021

    • 著者名/発表者名
      K. Yui, S. Inoue
    • 雑誌名

      Parasite Immunol

      巻: 43 号: 2

    • DOI

      10.1111/pim.12763

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activation and IL-10 production of specific CD4+ T cells are regulated by IL-27 during chronic infection with Plasmodium chabaudi.2020

    • 著者名/発表者名
      Sukhbaatar O, Kimura D, Miyakoda M, Nakamae S, Kimura K, Hara H, Yoshida H, Inoue SI, Yui K.
    • 雑誌名

      Parasitol Int.

      巻: 74 ページ: 101994-101994

    • DOI

      10.1016/j.parint.2019.101994

    • NAID

      120006988377

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Induction of liver resident memory CD8+ T cells and protection against liver stage malaria by mRNA contained lipid nanoparticles2024

    • 著者名/発表者名
      Sayuri Nakamae, Satoshi Miyagawa, Koki Ogawa, Jiun Yu Jian, Awet Alem Teklemichael, Mayumi Taniguchi, Tomonari Masuda, Takeshi Annoura, Katsuyuki Yui, Kenji Hirayama, Shigeru Kawakami, Shusaku Mizukami
    • 学会等名
      第52回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] γδ T cells induce the maturation of type I dendritic cells wich drives Th1 differentiation of antigen-specific CD4+ T cells in Plasmodium chabaudi infection2024

    • 著者名/発表者名
      Y Ibraheem, G Bayarsaikhan, M L Macalinao, K Kimura, K Yui, S-I Inoue
    • 学会等名
      第52回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] IL-27 produced during acute malaria infection regulates Plasmodium-specific memory CD4+ T cells2024

    • 著者名/発表者名
      ML Macalinao, S-I Inoue, S Tsogtsaikhan, H Matsumoto, G Bayarsaikhan, J-Y Jian, K Kimura, Y Yasumizu, T Inoue, H Yoshida, J Hafalla, D Kimura, K Yui
    • 学会等名
      第一回AMED SCARDA「ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点の形成事業」合同シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] γδ T細胞はPlasmodium chabaudi感染においてI型古典的樹状細胞の成熟を誘導して抗原特異的CD4+T細胞のTh1分化を誘導する2024

    • 著者名/発表者名
      Y Ibraheem, G Bayarsaikhan, M L Macalinao, 木村一美、由井克之、井上信一
    • 学会等名
      第93回日本寄生虫学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] メトホルミンによるマラリア原虫抗原特異的T細胞応答の増強2023

    • 著者名/発表者名
      西川月、北里海雄、由井克之、鵜殿平一郎、都田真奈
    • 学会等名
      第92回日本寄生虫学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] mRNA 含有脂質ナノ粒子を用いた肝細胞期マラリアワクチンの開発2022

    • 著者名/発表者名
      中前早百合、宮川聡史、小川昂輝、簡 君宇、案浦 健、由井克之、平山謙二、川上 茂、水上修作
    • 学会等名
      第91回日本寄生虫学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] マラリア原虫感染初期のIFNγが原虫特異的CD4+T細胞のメモリー化に与える影響2022

    • 著者名/発表者名
      井上信一、イブラヒーム ヤロブ、バルサヤン ガンチメグ、マカリナオ マロウ、木村一美、由井克之
    • 学会等名
      第91回日本寄生虫学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Early inhibition of IL-27 promotes Th1 memory formation in Plasmodium-specific CD4+ T cells2022

    • 著者名/発表者名
      M Macalinao, 井上信一、S Tsogtsaikhan, J-Y Jian, G Bayarsaikhan, 木村一美、J Hafalla, H Yoshida, K Kimura, 由井克之
    • 学会等名
      第91回日本寄生虫学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Distinct roles of IL-27 produced by innate cells in shaping the immune response against Plasmodium parasite2022

    • 著者名/発表者名
      G Bayarsaikhan, 井上信一、木村一美、吉田裕樹、由井克之
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Role of γδ T cells in antigen specific CD4+ T cell response to Plasmodium chabaudi infection2022

    • 著者名/発表者名
      Y Ibraheem, G Bayarsaikhan, M L Macalinao, 木村一美、由井克之、井上信一
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Inhibitory role of IL-27 in the development of Plasmodium-specific CD4+ T cell memory2022

    • 著者名/発表者名
      ML Macalinao, S Inoue, S Tsogtsaikhan, J-Y Jian, G Bayarsaikhan, K Kimura, J Hafalla, H Yoshida, D Kimura, K Yui
    • 学会等名
      第14回寄生虫感染免疫研究会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Role of γδ T cells in antigen specific CD4+ T cell response to Plasmodium chabaudi infection2022

    • 著者名/発表者名
      Y Ibraheem, G Bayarsaikhan, ML Macalinao, K Kimura, K Yui, and S-I Inoue
    • 学会等名
      第14回寄生虫感染免疫研究会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] IL-27 inhibits the generation and/or maintenance of Plasmodium-specific memory CD4+ T cells during malaria infection2021

    • 著者名/発表者名
      Macarinao Maria Lourdes Macapagal, 井上信一、T Sanjaadorj, G Bayarsaikhan, J-Y Jian,木村一美, Hafalla Julius Clemence, D Fernandez-Ruiz, WR. Heath, 吉田裕樹、木村大輔、由井克之
    • 学会等名
      第90回日本寄生虫学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] マラリア原虫感染応答での原虫特異的CD4+T細胞の分化決定におけるγδT 細胞の役割2021

    • 著者名/発表者名
      井上信一、G Bayarsaikhan、J Jiun-Yua, N Mbaya, T Sanjaadorj, M Macalinao, 木村一美、D Fernandez-Ruiz, WR. Heat、由井克之
    • 学会等名
      第90回日本寄生虫学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] HETEROGENEITY OF MULTIPLEX ANTIMALARIAL ANTIBODY RESPONSES CONFIRM STATUS OF HISTORICAL AND RECENT MALARIA TRANSMISSION IN ENDEMIC AREAS IN THE PHILIPPINES,2021

    • 著者名/発表者名
      Maria Lourdes Macalinao, Kimberly Fornace, Tom Hall, Ralph Reyes, Fe Espino, Jennifer Luchavez, Kevin Tetteh, Katsuyuki Yui, Julius Hafalla, Chris Drakeley
    • 学会等名
      JITMM Virtual 2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] γδ T cells regulate differentiation of antigen specific CD4+ T cells during malaria2021

    • 著者名/発表者名
      Shin-Ichi Inoue、Ganchimeg Bayarsaikhan、 Jiun-Yu Jian、Ntita Mbaya、Sanjaadorj Tsogtsaikhan、Macalinao Malou、Kazumi Kimura、Daniel Fernandez-Ruiz、William Heath、Katsuyuki Yui
    • 学会等名
      第50回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Transient IL-27 blockade enhances CD4+ T cell memory and protection against malaria2021

    • 著者名/発表者名
      Maria Lourdes Macalinao, Shin-Ichi Inoue, Sanjaadorj Tsogtsaikhan, Jiun-Yu Jian, Ganchimeg Bayarsaikhan, Kazumi Kimura, Daniel Fernandez-Ruiz, William R. Heath, Julius Hafalla, Hiroki Yoshida, Daisuke Kimura, Katsuyuki Yui
    • 学会等名
      第50回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] CD4+ T cell immune responses and memory during malaria2020

    • 著者名/発表者名
      K. Yui
    • 学会等名
      The recent advances in Immunology International Conference 2020
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Regulation of T-cell immune responses in malaria: From mice to humans2019

    • 著者名/発表者名
      K. Yui
    • 学会等名
      2019 RITM malaria and parasitic NTDs stakeholders' forum
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科新興感染症病態制御学系専攻 免疫学分野

    • URL

      https://www.med.nagasaki-u.ac.jp/mmi/im/

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科新興感染症病態制御学系専攻 免疫学分野

    • URL

      http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/mmi/im/

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [産業財産権] 慢性感染症に対する免疫増強用組成物および慢性感染症治療用医薬2022

    • 発明者名
      由井克之、井上信 一、マリア マカリ ナオ、吉田裕樹
    • 権利者名
      由井克之、井上信 一、マリア マカリ ナオ、吉田裕樹
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [産業財産権] 慢性感染症に対する免疫増強組成物および慢性感染症治療用医薬2021

    • 発明者名
      由井、井上、マカリナオ、吉田
    • 権利者名
      由井、井上、マカリナオ、吉田
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2021-052113
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2019-10-10   更新日: 2024-12-25  

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