| 研究課題/領域番号 |
19KK0218
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| 研究種目 |
国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
竹内 純 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (10451999)
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| 研究分担者 |
井原 健介 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (50770210)
古川 哲史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)
小川 英知 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 招へい教授 (20370132)
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| 研究期間 (年度) |
2019-10-07 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円)
2021年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2020年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
2019年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
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| キーワード | 先天性疾患 / エピゲノム / クロマチン制御機構 / 心臓疾患 / 非コードRNA / 心臓オルガノイド / 胎児器官形成 / 先天性心疾患 / Tbx5 / in uterus / 非コード長鎖RNA / TBX5 / in utero / CRISPR-Cas9 / in utero KO / GPC5 / i-GONAD / 転写制御 / 非コード領域 / 非コードRNA転写制御解析 / ヒト疾患iPSモデル / 疾患生体モデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年ヒト先天性心疾患の発症と疾患重篤化において非コード領域における制御因子（ncRNA）が重要であり、その変異が原因遺伝子疾患と同様な症状を呈することが明らかとなってきた。申請者はこれまでに、心疾患発症リスク因子となる新規長鎖非コードRNA(lncRNA)プロファイルを報告している。本共同研究は、１）米ヒト疾患責任lncRNAとしての新機能の発見、２）lncRNA結合解析系を用いて分子制御機構の解明。３）in vivo疾患モデル及びin vitro解析モデルを新規改良し、遺伝的な相互作用を明らかにする。ncRNA研究を用いて、解釈が難しかったヒト先天性疾患重篤化の発生メカニズムを明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
心臓疾患の発症を惹起し重症化する非コードRNAの機能を明らかにした。さらに、肉腫化においても同様な機能が存在することを報告した。３年間で推進した研究結果を以下に記す。
1:モデル生物用いた機能解析：心疾患を発症する生体モデルを作成し下流制御因子を報告した（PLOS ONE 2021; Cir. J. 2020)。2:ヒト非コードRNAの遺伝子変異：ヒトTBX5-AS1:2の遺伝子変異は心疾患を発症。今後は別のTBX5-AS1:1の分子メカニズムを追跡する。3:RIP法を改変したRNA-タンパク質の相互作用の解明。4:マウス型心臓オルガノイドの作成に成功（Nat. Commun. 2020)。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
近年、ヒト先天異常症の重症化のメカニズムの理解には遺伝子非コード領域の制御機構の重要性は認知されていた。本研究では非コードRNAは特異的な疾患責任遺伝子と相互作用し、遺伝性疾患の発症、および重症化せることを報告した。さらに、下流標的遺伝子の発現制御を担っていること、細胞性質をエピジェネティックに変化させることも明らかにした。
今後は、非コードRNAがどのように転写されるのか、相互作用パートナーや標的遺伝子をの選択機構を明らかする必要性が残された課題である。加えて、心臓疾患と頭頸部疾患は密に遺伝的な関係性があり、より強固な国際的な共同研究チームを組織することが不可欠であると結論した。
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