悪性脳腫瘍のエピゲノム異常が誘導するネオアンチゲンを標的とした新規治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 19KK0228
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 夏目 敦至 名古屋大学, 未来社会創造機構, 特任教授 (30362255)
• 研究分担者: 大岡 史治 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (10725724) ; 青木 恒介 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (10759773) ; 平野 雅規 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 研修生 (40823076) ; 加藤 彰 名古屋大学, 未来社会創造機構, 研究員 (50793056)
• 研究期間 (年度): 2019-10-07 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円); 2022年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: 脳腫瘍 / ネオアンチゲン / 細胞免疫療法 / キメラ抗原受容体T細胞 / ポドプラニン / シングルセル解析 / マウスモデル / 染色体構造異常 / エピゲノム異常 / 悪性脳腫瘍

研究開始時の研究の概要

本研究では脳腫瘍のオルガノイドモデルを作成し、詳細な分子解析を行うことで、脳腫瘍の悪性性質に関わるエピゲノム異常とネオアンチゲン形成のクロストークメカニズムの解明を目指す。悪性脳腫瘍の免疫治療研究の第一人者である米国University of California, San Francisco　(UCSF) 岡田秀穂教授、脳腫瘍の分子解析研究の第一人者であるカナダ・トロントのLabatt Brain Tumor Research Centre（LBTRC）Michael Taylor 教授との共同研究にてエピゲノム治療と免疫治療を組み合わせた治療法の前臨床研究を目指す。

研究成果の概要

悪性脳腫瘍の新たな治療法を開発すべく、ポドプラニン（Podoplanin; PDPN）という分子に注目している。PDPNとは、がん細胞の表面に多く出てくることが多いとされるタンパク質であり、特にがんの悪性化に関係があることがわかっている。PDPNが現れているがん細胞を標的（ターゲット）にし、がん細胞だけを攻撃することができれば、患者の負担が少ない状態で治療をすることが可能になる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、悪性脳腫瘍の治療にもキメラ抗原受容体(CAR)-T細胞療法が期待できる可能性が明らかになった。マウスの実験では、副作用は確認されず高い安全性が確認されたが、今後の臨床試験での応用を目標に、ヒトへの安全性を十分に検討しなければいけない。また、CAR-T細胞療法とウイルス療法の併用療法がCAR-T細胞療法の効果を強めるという結果が得られたことから、悪性脳腫瘍である膠芽腫の新規治療法が期待される。また、この併用療法の実現に向けて更なる免疫学的メカニズムの解明が必要である。

研究成果

• [国際共同研究] Rowan University(米国)
• [国際共同研究] Labatt Brain Tumor Research Centre(カナダ)
• [国際共同研究] UCSF(米国)
• [国際共同研究] Sick Kids(カナダ)
• [雑誌論文] All-in-One Nanowire Assay System for Capture and Analysis of Extracellular Vesicles from an <i>ex Vivo</i> Brain Tumor Model (2023)
  • 著者名/発表者名: Chattrairat Kunanon、Yasui Takao、Suzuki Shunsuke、Natsume Atsushi、Nagashima Kazuki、Iida Mikiko、Zhang Min、Shimada Taisuke、Kato Akira、Aoki Kosuke、Ohka Fumiharu、Yamazaki Shintaro、Yanagida Takeshi、Baba Yoshinobu
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 17 号: 3 ページ: 2235-2244
  • DOI: 10.1021/acsnano.2c08526
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Electron-transfer kinetics through nucleic acids untangled by single-molecular fluorescence blinking (2022)
  • 著者名/発表者名: Fan Shuya、Xu Jie、Osakada Yasuko、Hashimoto Katsunori、Takayama Kazuya、Natsume Atsushi、Hirano Masaki、Maruyama Atsushi、Fujitsuka Mamoru、Kawai Kumi、Kawai Kiyohiko
  • 雑誌名: Chem 巻: 8 号: 11 ページ: 3109-3119
  • DOI: 10.1016/j.chempr.2022.07.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The first-in-human phase I study of a brain-penetrant mutant IDH1 inhibitor DS-1001 in patients with recurrent or progressive IDH1-mutant gliomas (2022)
  • 著者名/発表者名: Natsume Atsushi、et al.
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 25 号: 2 ページ: 326-336
  • DOI: 10.1093/neuonc/noac155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of cancer-specific anti-podoplanin CAR-T cells and oncolytic herpes virus G47Δ combination therapy against glioblastoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Chalise Lushun、Kato Akira、Ohno Masasuke、Maeda Sachi、Yamamichi Akane、Kuramitsu Shunichiro、Shiina Satoshi、Takahashi Hiromi、Ozone Sachiko、Yamaguchi Junya、Kato Yukinari、Rockenbach Yumi、Natsume Atsushi、Todo Tomoki
  • 雑誌名: Molecular Therapy - Oncolytics 巻: 26 ページ: 265-274
  • DOI: 10.1016/j.omto.2022.07.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Urinary MicroRNA-Based Diagnostic Model for Central Nervous System Tumors Using Nanowire Scaffolds (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitano Yotaro、Aoki Kosuke、Ohka Fumiharu、Yamazaki Shintaro、Motomura Kazuya、Tanahashi Kuniaki、Hirano Masaki、Naganawa Tsuyoshi、Iida Mikiko、Shiraki Yukihiro、Nishikawa Tomohide、Shimizu Hiroyuki、Yamaguchi Junya、Maeda Sachi、Suzuki Hidenori、Wakabayashi Toshihiko、Baba Yoshinobu、Yasui Takao、Natsume Atsushi
  • 雑誌名: ACS Applied Materials & Interfaces 巻: 13 号: 15 ページ: 17316-17329
  • DOI: 10.1021/acsami.1c01754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of insular resection on interactions between cardiac interoception and emotion recognition. (2021)
  • 著者名/発表者名: 2.Terasawa Y, Motomura K, Natsume A, Iijima K, Chalise L, Sugiura J, Yamamoto H, Koyama K, Wakabayashi T, Umeda S.
  • 雑誌名: Cortex 巻: 137 ページ: 271-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of aspirin and heparin treatment on perioperative outcomes in patients with Moyamoya disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: 3.Kanamori F, Araki Y, Yokoyama K, Uda K, Mamiya T, Nishihori M, Izumi T, Okamoto S, Natsume A.
  • 雑誌名: Acta Neurochir (Wien) 巻: 163 号: 5 ページ: 1485-91
  • DOI: 10.1007/s00701-020-04668-0
• [雑誌論文] Mathematical Modeling and Mutational Analysis Reveal Optimal Therapy to Prevent Malignant Transformation in Grade II IDH-Mutant Gliomas. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Suzuki H, Yamamoto T, Yamamoto KN, Maeda S, Okuno Y, Ranjit M, Kitano Y, Yamaguchi J, Yamazaki S, Nakamura H, Takahashi M, Narita Y, Nakada M, Deguchi S, Mizoguchi M, Momii Y, Muragaki Y, Abe T, Akimoto J, Wakabayashi T, Saito R, Ogawa S, Haeno H, Natsume A.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 81 ページ: 4861-4873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ependymoma-like tumor with mesenchymal differentiation harboring C11orf95-NCOA1/2 or -RELA fusion: A hitherto unclassified tumor related to ependymoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomomasa R, Arai Y, Kawabata-Iwakawa R, Fukuoka K, Nakano Y, Hama N, Nakata S, Suzuki N, Ishi Y, Tanaka S, Takahashi JA, Yuba Y, Shiota M, Natsume A, Kurimoto M, Shiba Y, Aoki M, Nabeshima K, Enomoto T, Inoue T, Fujimura J, Kondo A, Yao T, Okura N, Hirose T, Sasaki A, Hirato J, Yokoo H, Nobusawa S.
  • 雑誌名: Brain Pathol . 巻: 1 号: 3 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/bpa.12943
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Navigated repetitive transcranial magnetic stimulation as preoperative assessment in patients with brain tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Motomura Kazuya、Takeuchi Hiroki、Nojima Ippei、Aoki Kosuke、Chalise Lushun、Iijima Kentaro、Wakabayashi Toshihiko、Natsume Atsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-65944-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] H3F3A mutant allele specific imbalance in an aggressive subtype of diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Ohka F, Okuno Y, Aoki K, Motomura K, Takeuchi K, Kusakari H, Yanagisawa N, Sato S, Yamaguchi J, Tanahashi K, Hirano M, Kato A, Shimizu H, Kitano Y, Yamazaki S, Yamashita S, Takeshima H, Shinjo K, Kondo Y, Wakabayashi T, Natsume A.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 8-19
  • DOI: 10.1186/s40478-020-0882-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preoperative predictive factors affecting return to work in patients with gliomas undergoing awake brain mapping. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Motomura K, Natsume A, Chalise L, Iijima K, Hara D, Kadono I, Wakai K, Wakabayashi T.
  • 雑誌名: J Neurooncol. 巻: 146(1) 号: 1 ページ: 195-205
  • DOI: 10.1007/s11060-019-03371-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trautmann-focused mastoidectomy for a simple, safe presigmoid approach: technical note. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanahashi K, Uda K, Araki Y, Takeuchi K, Choo J, Chalise L, Motomura K, Ohka F, Wakabayashi T, Natsume A.
  • 雑誌名: J Neurosurg. 巻: 3 号: 3 ページ: 1-5
  • DOI: 10.3171/2020.1.jns193179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic Epigenetic Consequences of Genetic Alterations in IDH-Wild-Type Diffuse Astrocytic Gliomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohka Fumiharu、Shinjo Keiko、Deguchi Shoichi、Matsui Yusuke et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 79 号: 19 ページ: 4814-4827
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-1272
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant Transcriptional Regulation of Super-enhancers by RET Finger Protein-histone Deacetylase 1 Complex in Glioblastoma: Chemoresistance to Temozolomide (2019)
  • 著者名/発表者名: NATSUME Atsushi、HIRANO Masaki、RANJIT Melissa、AOKI Kosuke、WAKABAYASHI Toshihiko
  • 雑誌名: Neurologia medico-chirurgica 巻: 59 号: 8 ページ: 293-298
  • DOI: 10.2176/nmc.ra.2019-0049
  • NAID: 130007690186
  • ISSN: 0470-8105, 1349-8029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurocognitive and functional outcomes in patients with diffuse frontal lower-grade gliomas undergoing intraoperative awake brain mapping. (2019)
  • 著者名/発表者名: Motomura K, Chalise L, Ohka F, Aoki K, Tanahashi K, Hirano M, Nishikawa T, Yamaguchi J, Shimizu H, Wakabayashi T, Natsume A.
  • 雑誌名: J Neurosurg. 巻: 17 号: 6 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3171/2019.3.jns19211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Posterior Cerebral Artery Reconstruction by In-Situ Bypass with Superior Cerebellar Artery via Occipital Transtentorial Approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanahashi Kuniaki、Araki Yoshio、Uda Kenji、Muraoka Shinsuke、Motomura Kazuya、Lushun Chalise、Wakabayashi Toshihiko、Natsume Atsushi
  • 雑誌名: World Neurosurgery 巻: 126 ページ: 24-29
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2019.02.127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant Active cis-Regulatory Elements Associated with Downregulation of RET Finger Protein Overcome Chemoresistance in Glioblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ranjit Melissa、Hirano Masaki、Aoki Kosuke、Okuno Yusuke、Ohka Fumiharu、Yamamichi Akane、Kato Akira、Maeda Sachi、Motomura Kazuya、Matsuo Keitaro、Enomoto Atsushi、Ino Yasushi、Todo Tomoki、Takahashi Masahide、Wakabayashi Toshihiko、Kato Takuya、Natsume Atsushi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 26 号: 9 ページ: 2274
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.01.109
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 脳腫瘍におけるゲノム医療・遺伝子パネル検査 (2021)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: 第62回日本神経病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 次現世代における成人脳腫瘍の診断と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: 第32回日本脳腫瘍学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Impact of molecular-genetic crowding on clonal evolution of glioma (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Natsume
  • 学会等名: World Federation of Neuro-Oncology Societies
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular and genetic classification of brain tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Natsume
  • 学会等名: The WFNS Educational Course
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Brain functional mapping and awake craniotomy for brain tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Natsume
  • 学会等名: The WFNS Educational Course
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phase I study of a brain penetrant mutant IDH1 inhibitor DS-1001b in patients with recurrent or progressive IDH1 mutant gliomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Natsume（発表者）, Hiroshi Tsubouchi（17人中17番目）
  • 学会等名: ASCO2019
  • 国際学会
• [学会発表] Mathematical prediction for precision medicine of CNS glial tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Aoki（17人中1番目）, Atsushi Natsume (演者：17人中17番目）
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
  • 国際学会
• [備考] PDPN Central
  • URL: https://pdpn.info
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 脳神経外科 脳腫瘍グループ
  • URL: https://med-nagoya-neurosurgery.jp/intro/group/group1