研究課題
国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))
汎用性、安全性の高い高効率なゲノム編集ツールは、様々なライフサイエンス分野の基礎研究・応用研究両面に必要不可欠な技術である。最近確立したCRISPR-Cas3を新しいゲノム編集ツールとして社会実装するためには、安全性や効率などを正確に評価する必要がある。本研究では、CRISPR-Cas3独自の変異導入機構を解明し、正確な生体内ゲノム編集評価システムを開発することで、社会実装できる独自性の高いゲノム編集ツールとして確立する。
本課題では、新しいゲノム編集技術になることが期待されるCRISPR-Cas3について、その変異導入機構の解明、および標的特異性を評価する新規システムの開発に取り組んだ。in vitro解析により、Cas3は標的配列近傍の一本鎖DNAを非特異的に切断し、一本鎖DNAを手繰り寄せながら切断することで二本鎖切断を導入する機構を明らかにした。加えて、DNA修復因子Mre11を用いたChIP-seqをCas3の標的特異性を正確に評価できるように最適化した。DISC3-seqと名付けたこの評価系により、in silico予測だけでは検出できないオフターゲット効果を実験的に検証できるようになった。
本課題では、CRISPR-Cas3によるDNA切断の分子機構を世界で初めて可視化し、CRISPR-Cas9とは異なる大規模欠失を引き起こす分子機構の一端を解明した。また、DISC3-seqの開発によりCas3特有の標的特異性を高感度に評価できるようになり、より精密なゲノム編集技術の開発基盤を確立した。CRISPR-Cas3の正確な評価システムの確立により、オフターゲット効果の少ない安全性の高いゲノム編集ツールの開発が可能となり、農作物品種改良や遺伝子治療などの実用化に向けた安全性・有効性の向上に貢献する。
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