ミトコンドリアと細胞内代謝から捉える肥満とがんの分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 19KK0407
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 永野 秀和 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任講師 (60788876)
• 研究期間 (年度): 2019 – 2021
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 15,210千円 (直接経費: 11,700千円、間接経費: 3,510千円)
• キーワード: ミトコンドリア / フェロトーシス / がん / 脂質代謝 / 肥満 / 細胞代謝 / 細胞内代謝

研究開始時の研究の概要

本研究は、がんと肥満における共通の分子シグナルの中で細胞内外の代謝制御と細胞増殖・浸潤・腫瘍造成を直接的に結びつけるメカニズムをミトコンドリア超複合体の新たな分子基盤から捉えることを目的としている。ミトコンドリア共役因子DPYSL4は、ミトコンドリア呼吸の調節とがん抑制機能を有する分子であるが、そのクロストークを説明する機序は不明である。３次元培養であるオルガノイド、ノックアウトマウスの作成、プロテオーム解析を統合し、Professor Carol Privesの先進的なオミクス解析技術を駆使して、ミトコンドリア機能と機能と肥満－がん連関を結ぶメカニズムを解明する。

研究成果の概要

本研究ではミトコンドリア機能と抗腫瘍効果を結びつける一つの現象として、フェロトーシスに注目した。
コロンビア大学のCarol Prives教授との共同研究でフェロトーシス関連分子探索のためのnon-targetproteomicsを行った。その結果、フェロトーシス特有のフェリチンやシスチン/グルタミン酸輸送体SLC7A11の発現上昇、β酸化に関わるタンパク群が顕著に変化を認めた。脂質代謝に関連する分子を検索するとRXRAの発現低下やフォスフォリパーゼの活性に関わる分子群の発現変化が認められ、フェロトーシスを制御する脂質関連分子としてPPARとRXRAの相互作用を示唆する重要な知見が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

コロンビア大学のCarol Prives教授との共同研究で、ミトコンドリアにおける代謝変化と抗腫瘍効果についてフェロトーシスに注目して研究を行った。その結果、フェロトーシスを制御する脂質関連分子としてPPARとRXRAの相互作用を示唆する重要な知見が得られた。この知見は、肥満とがんないし腫瘍の制御を結ぶメカニズムをフェロトーシスの観点から捉えることができることを示唆している。フェロトーシスは、細胞内での不飽和脂肪酸とミトコンドリア機能異常による過酸化脂質の蓄積によって引き起こされる非常に特徴的な細胞死で、これを制御することによって肥満やがんといった病気に対する新たな治療法の開発に繋がる。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia University(米国) (2020)
  • 年月日: 2020-03-30
• [雑誌論文] Position paper from the Japan Thyroid Association task force on the management of low-risk papillary thyroid microcarcinoma (T1aN0M0) in adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Horiguchi, Yusaku Yoshida, Kenji Iwaku, Naoya Emoto, Toshihiko Kasahara, Junichiro Sato, Hiroki Shimura, Hisakazu Shindo, Satoru Suzuki, Hidekazu Nagano, Fumihiko Furuya, Noriko Makita, Fumihiko Matsumoto, Katsunori Manaka, Norisato Mitsutake, Megumi Miyakawa, Susumu Yokoya and Iwao Sugitani
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 号: 7 ページ: 763-780
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0692
  • NAID: 130008068266
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic modifications underlie the differential adipogenic potential of preadipocytes derived from human subcutaneous fat tissue (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubota Yoshitaka、Nagano Hidekazu、Kosaka Kentaro、Ogata Hideyuki、Nakayama Akitoshi、Yokoyama Masataka、Murata Kazutaka、Akita Shinsuke、Kuriyama Motone、Furuyama Nobutaka、Kuroda Masayuki、Tanaka Tomoaki、Mitsukawa Nobuyuki
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Cell Physiology 巻: 321 号: 3 ページ: C596-C606
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00387.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal Injuries in Primary Aldosteronism: Quantitative Histopathological Analysis of 19 Patients With Primary Adosteronism (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata Hiroko、Yamazaki Yuto、Tezuka Yuta、Gao Xin、Omata Kei、Ono Yoshikiyoら
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 78 号: 2 ページ: 411-421
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.121.17436
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TAS4464, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, activates both intrinsic and extrinsic apoptotic pathways via c-Myc-mediated regulation in acute myeloid leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ochiiwa H, Ailiken G, Yokoyama M, Yamagata K, Nagano H, Yoshimura C, Muraoka H, Ishida K, Haruma T, Nakayama A, Hashimoto N, Murata K, Nishimura M, Kawashima, Y, Ohara O, Okubo S, Tanaka T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 40 号: 7 ページ: 1217-1230
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01586-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two cases of symptomatic secondary hypophysitis due to Rathke’s cleft cysts treated with glucocorticoids: long-term follow-up (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanna Deguchi-Horiuchi, Hisashi Koide, Ikki Sakuma, Yue Gao, Seiichiro Higuchi, Hidekazu Nagano, Naoko Hashimoto, Kentaro Horiguchi, Yasuo Iwadate, Naoko Inoshita, Koutaro Yokote, Tomoaki Tanaka
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 号: 3 ページ: 269-279
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0361
  • NAID: 130008006379
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 131I-6β-iodomethyl-19-norcholesterol adrenal scintigraphy as an alternative to adrenal venous sampling in differentiating aldosterone-producing adenoma from bilateral idiopathic hyperaldosteronism (2020)
  • 著者名/発表者名: Saiga A, ,Hajime Yokota H, Nagano H, Sawada K, Kubota Y, Wada T, Horikoshi T, Tanaka T, Uno T
  • 雑誌名: Nuclear Medicine Communications 巻: 41 号: 12 ページ: 1226-1233
  • DOI: 10.1097/mnm.0000000000001293
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small intestinal bacterial overgrowth as a cause of protracted wound healing and vitamin D deficiency in a spinal cord injured patient with a sacral pressure sore: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y, Nagano H, Ishii K, Kono T, Kono S, Akita S, Mitsukawa N, Tanaka T.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 20 号: 1 ページ: 283-283
  • DOI: 10.1186/s12876-020-01423-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aldosterone reduction rate after saline infusion test may be a novel prediction in patients with primary aldosteronism. (2019)
  • 著者名/発表者名: 27.Nagano H, Kono T, Saiga A, Kubota Y, Fujimoto M, Felizola S, Ishiwata K, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Hashimoto N, Suzuki S, Koide H, Takeshita N, Sakamoto S, Ban T, Yokote K, Nakamura Y, Ichikawa T, Uno T, Tanaka T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 19 号: 3 ページ: 319-327
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of Hashimoto’s thyroiditis with multiple drug resistance and high expression of efflux transporters. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Nakayama A, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Nagano H, Saulo J.A. Felizola, Takemoto M, Tatsuno I, Koide H, Yokote K, Tanaka T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 105 号: 2 ページ: 399-406
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] GH産生下垂体腺腫のproteogenomic landscapeおよび臨床的特性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高 躍, 大和梓, 永野秀和, 松田達磨, 堀口健太郎, 岩立康男, 福原紀章, 西岡宏, 田中知明
  • 学会等名: 第32回日本間脳下垂体腫瘍学会
• [学会発表] RhoAおよびWntシグナルを介したAKAP13の骨代謝調節機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石田晶子, 中山哲俊, 永野秀和, 小出尚史, 龍野一郎, 田中知明, 横手幸太郎
  • 学会等名: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] シングルセル解析から捉えた副腎性クッシング症候群の分子病態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河野聡美, 村田和貴, 藤本真徳, 中山哲俊, 樋口誠一郎, 橋本直子, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
  • 学会等名: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] PA患者の診断における生理食塩水負荷2時間値の有用性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 黒田裕太, 瀧 由樹, 五十嵐活志, 類家裕太郎, 内藤久美子, 石渡一樹, 河野聡美, 石田晶子, 藤本真徳, 永野秀和, 鈴木佐和子, 小出尚史, 小野 啓, 田中知明, 横手幸太郎
  • 学会等名: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] ッシング症候群5例におけるオシロドロスタットの有用性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 橋本直子, 河野聡美, 河野貴史, 樋口誠一郎, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
  • 学会等名: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] Multi-Omicsから見た下垂体神経内分泌腫瘍の特性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高 躍, 村田和貴, 大和 梓, 永野秀和, 松田達磨, 堀口健太郎, 岩立康男, 福原紀章, 西岡 宏, 山田正三, 井下尚子, 田中知明
  • 学会等名: 第32回間脳・下垂体・副腎系研究
• [学会発表] 3次元培養における変異p53のSREBP依存的コレステロール合成経路を介した乳がん悪性化形質に対する作用機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中山哲俊, 横山真隆, 永野秀和, 橋本直子, 山形一行, 村田和貴, 田中知明
  • 学会等名: 第80回日本癌学会総会
• [学会発表] ノンターゲットプロテオミクスとRNAシーケンスを用いた下垂体神経内分泌腫瘍の統合解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高 躍, 松田達磨, 村田和貴, 永野秀和, 橋本直子, 堀口健太郎, 岩立康男, 福原紀章, 西岡 宏, 田中知明
  • 学会等名: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] SREBP依存的コレステロール合成経路を介した変異p53の乳がん悪性化形質に対する作用機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中山哲俊, 横山真隆, 宮 英博, 赤嶺博行, 高 躍, 永野秀和, 山形一行, 橋本直子, 村田和貴, 田中知明
  • 学会等名: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] Mechanism of Mutant p53 Using Three-dimensional Culture on Breast Cancer Malignant Phenotype via SREBP-dependent Cholesterol Synthesis Pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: kitoshi Nakayama, Masataka Yokoyama, Hidekazu Nagano, Naoko Hashimoto, Kazuyuki Yamagata, Kazutaka Murata, Tomoaki Tanaka
  • 学会等名: ndocrine Society’s Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Multi-Omicsから視た機能性下垂体腺腫の転写ネットワークの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高 躍, 永野 秀和, 大和 梓, 橋本 直子, 堀口 健太郎, 岩立 康男, 福原 紀明, 西岡 宏, 田中 知明
  • 学会等名: 第30回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 3次元培養を用いた乳がん悪性化形質に対する変異p53・SREBP依存的コレステロール合成経路の協調的作用機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 村田 和貴, 田中 知明
  • 学会等名: 第79回日本癌学会総会
• [学会発表] Cooperative Mechanism of p53 and SREBP-dependent Mevalonate Pathway in Malignant Formation of Breast Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: 中山哲俊 横山真隆 永野秀和 山形一行 橋本直子 村田和貴 田中知明
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] GH産生下垂体腫瘍におけるSDHxの体細胞copy数減少症例は治療抵抗性を示す (2020)
  • 著者名/発表者名: 大和 梓, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 高 躍, 岩立 康男, 福世 真樹, 金田 篤志, 井下 尚子, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 田中 知明
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] マルチオミクス解析から捉える下垂体腺腫の特徴 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高 躍, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 橋本 直子, 中山 哲俊, 樋口 誠一郎, 山形 一行, 横山 真隆, 岩立 康男, 田中 知明
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] コルチゾール産生腺腫における新規PRKACA変異同定と機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 樋口 誠一郎, 高 躍, 姚 躍, 大和 梓, 橋本 直子, 永野 秀和, 中山 哲俊, 西村 基, 山形 一行, 横山 真隆, 藤井 陽一, 小川 誠司, 田中 知明
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 実地臨床における2型糖尿病患者に対するルセオグリフロジンの効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 橋本 直子, 大和 梓, 樋口 誠一郎, 永野 秀和, 小出 尚史, 柴田 貴久, 伴 俊明, 内田 大学, 横手 幸太郎, 田中 知明
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会